fcmedicineФундаментальная и клиническая медицинаFundamental and Clinical Medicine2500-07642542-0941КемГМУ10.23946/2500-0764-2019-4-4-47-57fcmedicine-189Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL RESEARCHПолиморфизм генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у женщин с невынашиванием беременности в ранние срокиPolymorphisms of CYP1A1, CYP1A2, CYP19, and SULT1A1 genes in women with early miscarriagehttps://orcid.org/0000-0002-1515-7233НосковаИ. Н.NoskovaI. N.

Носкова Ирина Николаевна – кандидат медицинских наук, врач акушер-гинеколог консультативной поликлиники

Октябрьский пр., 22, г. Кемерово, 650056

Irina N. Noskova, Dr., MD, PhD, Obstetrician-Gynecologist

22, Oktyabrskiy Prospekt, Kemerovo, 650056

irnikno@yandex.ruhttps://orcid.org/0000-0001-7014-6492АртымукН. В.ArtymukN. V.

Артымук Наталья Владимировна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой акушерства и гинекологии имени профессора Г.А. Ушаковой

ул. Ворошилова, 22а, г. Кемерово, 650056

Natalia V. Artymuk, Prof.,  MD, DSc, Professor, Head of the Department of Obstetrics and Gynecology

22a, Voroshilova Street, Kemerovo, 650056

https://orcid.org/0000-0002-7693-3777ГуляеваЛ. Ф.GulyaevaL. F.

Гуляева Людмила Федоровна – доктор медицинских наук, профессор, ФГБНУ «Научно-исследовательский институт молекулярной биологии и биофизики», заведующая лабораторией молекулярных механизмов канцерогенеза, ФГАОУ ВО «Новосибирский национальный исследовательский государственный университет»

ул. Тимакова, 2/12, Новосибирск, 630060

Lyudmila F. Gulyaeva, Prof.,  MD, DSc, Professor, Research Institute of Molecular Biology and Biophysics, Fundamental and Translational Medicine Federal Research Centre; Head of the Laboratory for Molecular Mechanisms of Carcinogenesis, Novosibirsk State University

2/12, Timakova Street, Novosibirsk, 630060,

1, Pirogova Street, Novosibirsk, 630090

ГАУЗ КО «Кемеровская областная клиническая больница им. С. В. Беляева»РоссияBelyaev Kemerovo Regional Clinical HospitalRussian FederationФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияKemerovo State Medical UniversityRussian FederationНИИ Молекулярной биологии и биофизики; ФИЦ «Фундаментальная и трансляционная медицина»РоссияResearch Institute of Molecular Biology and Biophysics; Fundamental and Translational Medicine Federal Research CentreRussian Federation201930122019444757Copyright © Носкова И.Н., Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф., 20192019Носкова И.Н., Артымук Н.В., Гуляева Л.Ф.Noskova I.N., Artymuk N.V., Gulyaeva L.F.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://fcm.kemsmu.ru/jour/article/view/189Цель

Цель. Определить частоту встречаемости аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1 (rs4646903), CYP1A2 (rs762551), CYP19 (rs700519) и SULT1A1 (rs9282861) у женщин со спорадической потерей беременности в ранние сроки.

Материалы и методы

Материалы и методы. В исследование включено 360 пациенток. I группу составили 103 женщины со спорадической потерей беременности в сроке до 12 недель беременности, II группу – 257 женщин, не имевших неблагоприятных исходов беременности в анамнезе. Всем пациенткам произведено генотипирование ДНК из буккального эпителия методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов). Определялись следующие однонуклеотидные замены: в гене CYP1A1 трансзиция T264 → C (rs4646903 полиморфизм); в гене CYP1A2 трансверсия C734 → A (rs762551 полиморфизм); в гене CYP19 трансзиция C → T (rs700519 полиморфизм); в гене SULT1A1 трансзиция G638 → A (rs9282861 полиморфизм).

Результаты

Результаты. У пациенток с выкидышем в анамнезе наблюдалось статистически значимое увеличение частоты мутантного аллеля C, гетерозиготного генотипа Т/С и гомозиготного генотипа С/С гена CYP1A1, снижение частоты гетерозиготного генотипа С/А гена CYP1A2, статистически значимые различия в частоте встречаемости мутантного аллеля Т и генотипа Т/С гена CYP19 по сравнению с контролем. При исследовании частот встречаемости мутантного аллеля и генотипов гена SULT1A1, отмечено недостоверное уменьшение частоты встречаемости данных аллелей и генотипов. Риск развития выкидыша максимально увеличивается при сочетании генотипов CYP1A2 (C/C) + CYP1A1 (T/C+C/C) + CYP19 (C/T) и CYP1A2 (C/C) + CYP1A1 (T/C+C/C) + SULT (G/G) + CYP19 (C/T), CYP19 (C/T) + SULT (G/G) (P=0,0251), также достоверно повышается риск при сочетании генотипов (CYP1A2 (C/C) + CYP1A1 (T/C+C/C); CYP1A2 (C/C) + CYP19 (C/T); CYP19 (C/T) + CYP1A1 (T/ C+C/C); SULT (G/G) + CYP1A1 (T/C+C/C). При сочетании генотипов, которые указывают на влияние экзогенных факторов, было выявлено как достоверное увеличение CYP1A1 (T/C) + CYP1A2 (A/A) CYP1A1 (T/C) + SULT1A1 (A/A); так и снижение CYP1A2 (A/A) + SULT1A1 (G/A).

Заключение

Заключение. Показано, что пациентки с репродуктивными потерями в I триместре беременности значимо чаще имеют мутантный аллель С и генотип С/Т, С/С гена CYP1A1, мутантный аллель Т и генотип С/T гена CYP19. Для пациенток, не имевших неблагоприятных исходов беременности в анамнезе, характерен гетерозиготный генотипС/A гена CYP1A2. Результаты, полученные для комбинаций генотипов, могут свидетельствовать о совокупности эстрогензависимого и химически индуцированного процесса, обусловленного биоактивацией экзогенных ксенобиотиков у пациенток с репродуктивными потерями.

Aim

Aim. To determine the frequency of the polymorphisms within the genes encoding estrogen metabolism enzymes: CYP1A1 (rs4646903), CYP1A2 (rs762551), CYP19 (rs700519) and SULT1A1 (rs9282861) in women with early miscarriage.

Materials and Methods

Materials and Methods. We recruited 103 consecutive women who experienced early miscarriage (< 12 weeks of pregnancy, n = 103) and 257 women without past medical history of adverse pregnancy outcomes. Following DNA extraction, we genotyped all samples by means of restriction fragment length polymorphism analysis. We analyzed the polymorphisms within the CYP1A1 gene (T264 → C, rs4646903), CYP1A2 gene (C734 → A, rs762551), CYP19 gene (C → T, rs700519), and SULT1A1 gene (G638 → A, rs9282861).

Results

Results. We found a significantly increased prevalence of the mutant allele C as well as T/C and C/C genotypes of the rs4646903 polymorphism within the CYP1A1 gene and mutant T allele along with the T/C genotype of the rs700519 polymorphism within the CYP19 gene in women with early miscarriage as compared with those having a normal pregnancy course. Concurrently, we detected a reduced frequency of the C/A genotype of the rs762551 polymorphism within the CYP1A2 gene in patients who suffered from early miscarriage. The risk of miscarriage was significantly increased in carriers of CYP1A2 (rs762551 C/C) + CYP1A1 (rs4646903 T/C + C/C) + CYP19 (rs700519 C/T), CYP1A2 (rs762551 C/C) + CYP1A1 (rs4646903 T/C + C/C) + SULT1A1 (rs9282861 G/G) + CYP19 (rs700519 C/T), CYP19 (rs700519 C/T) + SULT1A1 (rs9282861 G/G), (CYP1A2 (rs762551 C/C) + CYP1A1 (rs4646903 T/C + C/C); CYP1A2 (rs762551 C/C) + CYP19 (rs700519 C/T), CYP19 (rs700519 C/T) + CYP1A1 (rs4646903 T/C + C/C), and SULT1A1 (rs9282861 G/G) + CYP1A1 (rs4646903 T/C + C/C) haplotypes. Investigation of the possible gene-environment interactions found a considerable increase in CYP1A1 (rs4646903 T/C) + CYP1A2 (rs762551 A/A) and CYP1A1 (rs4646903 T/C) + SULT1A1 (rs9282861 A/A) haplotypes in conjunction with a CYP1A2 (rs762551 A/A) + SULT1A1 (rs9282861 G/A) haplotype.

Conclusion

Conclusion. Patients with early miscarriage more frequently have the mutant allele C as well as C/T or C/C genotypes of the rs4646903 polymorphism within the CYP1A1 gene and mutant allele T (in particular within the C/T genotype) of the rs700519 polymorphism within the CYP19 gene; in contrast, C/A genotype of the rs762551 polymorphism within the CYP1A2 gene was less common in these patients. Specific risk haplotypes revealed in our study may indicate a combination of estrogen-dependent and chemically induced process caused by the bioactivation of exogenous xenobiotics in patients with early miscarriage.

невынашивание беременностиполиморфизм генов CYP1A1CYP1A2CYP19SULT1A1miscarriagegene polymorphismsCYP1A1CYP1A2CYP19SULT1A1ReferencesАдамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., Петрухин В.А., Смольнова Т.Ю., Сутурина Л.В., Тетруашвили Н.К., Филиппов О.С., Чечнева М.А., Шмаков Р.Г. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Проблемы репродукции. 2018; 24(S6):338-357.Adamyan LV, Artymuk NV, Belokrinitskaya TE, Petrukhin VA, Smolnova TYu, Suturina LV, Tetruashvili NK, Filippov OS, Chechneva MA, Shmakov RG. Miscarriage in the early stages of pregnancy: diagnosis and tactics. Problemy reproduktsii. 2018;24 (S6):338-357. (In Russ.).Носкова И.Н., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Анализ перинатальных потерь в Кемеровской области. Журнал акушерства и женских болезней. 2011;60(2):103-108.Noskova IN, Trishkin AG, Artymuk NV. Analysis of perinatal losses in the Kemerovo region. Zhurnal akusherstva i zhenskikh boleznei. 2011;60(2):103-108. (In Russ.).Батрак Н.В., Малышкина А.И. Факторы риска привычного невынашивания беременности. Вестник Ивановской медицинской академии. 2016;21(4):37-41.Батрак Н.В., Малышкина А.И. Факторы риска привычного невынашивания беременности. Вестник Ивановской медицинской академии. 2016;21(4):37-41. [Batrak NV, Malyshkina AI. Risk Factors for Habitual Incomplete Pregnancy. Vestnik Ivanovskoi meditsinskoi akademii. 2016;21(4):37-41. (In Russ.).]Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушков А.Н. Генетические особенности метаболизма ксенобиотиков и предрасположенность к патологии беременности. Часть 1. Медицина в Кузбассе. 2016;15(2):8-16.Gordeeva LA, Voronina EN, Glushkov AN. Genetic features of xenobiotic metabolism and susceptibility to the pathology of pregnancy. Part 1. Meditsina v Kuzbasse. 2016;15(2):8-16. (In Russ.).Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушков А.Н. Генетические особенности метаболизма ксенобиотиков и предрасположенность к патологии беременности. Часть 2. Медицина в Кузбассе. 2016;15(3):3-11.Gordeeva LA, Voronina EN, Glushkov AN. Genetic features of xenobiotic metabolism and susceptibility to the pathology of pregnancy. Part 2. Meditsina v Kuzbasse. 2016;15(3):3-11. (In Russ.).Баранов В.С. Эволюция предиктивной медицины. Старые идеи, новые понятия. Медицинская генетика. 2017;16(5):4-9.Baranov VS. The evolution of predictive medicine. Old ideas, new concepts. Meditsinskaya genetika. 2017;16(5):4-9. (In Russ.).Artymuk NV, Zotova OA, Gulyaeva LF. Adenomyosis: Genetics of Estrogen Metabolism. Horm Mol Biol Clin Invest. 2019;37(2):2-4. DOI: 10.1515/hmbci-2018-0069Artymuk NV, Zotova OA, Gulyaeva LF. Adenomyosis: Genetics of Estrogen Metabolism. Horm Mol Biol Clin Invest. 2019;37(2):2-4. DOI: 10.1515/hmbci-2018-0069Данилова Л.Н., Червов В.О., Артымук Н.В., Гордеева Л.А. Полиморфизм генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у инфертильных женщин с наружным генитальным эндометриозом. Фундаментальная и клиническая медицина. 2018;3(3):25-34. DOI: 10.23946/2500-07642018-3-3-25-34Danilova LN, Chervov VO, Artymyk NV, Gordeeva LA. Polymorphisms of the CYP1A1, CYP1A2, CYP19, and SULT1A1 Genes Are not Associatedwith Infertility in Women with Genital Endometriosis. Fundamental'naya i klinicheskaya meditsina. 2018;3(3):25-34. (In Russ.). DOI: 10.23946/2500-07642018-3-3-25-34Гуляева Л.Ф., Кушлинский Н.Е. Генетические и эпигенетические аспекты гормонального канцерогенеза. Новосибирск, 2017.Gulyaeva LF, Kushlinsky NE. Genetic and epigenetic aspects of hormonal carcinogenesis. Novosibirsk: 2017. (In Russ.).Макаров О., Лунина С., Сальникова Л., Гончарова В. Роль полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков при лекарственной терапии угрожающего выкидыша. Врач. 2016;(5):60-61.Makarov O, Lunina S, Salnikova L, Goncharova V. Role of Xenobiotic Detoxification Gene Polymorphisms During Drug Therapy of Threatened Abortion. Vrach. 2016;(5):60-61. (In Russ.).Гордеева Л.А., Попова О.С., Воронина Е.Н., Шаталина И.В., Оленникова Р.В., Нерсесян С.Л., Филипенко М.Л., Глушков А.Н. Ассоциации полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с невынашиванием беременности в ранние сроки. Молекулярная медицина. 2017;15(3):37-44.Gordeeva LA, Popova OS, Voronina EN, Shatalina IV, Olennikova RV, Nersesyan SL, Filipenko ML, Glushkov AN. Association of gene polymorphisms of xenobiotics-metabolizing enzymes with the recurrent miscarriage. Molecular medicine. 2017;15 (3):37-44. (In Russ.).Shi X, Xie X, Jia Y, Li S. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic reviewand meta-analysis. Clin Genet. 2017;91(2):265-284. DOI: 10.1111/cge.12910Shi X, Xie X, Jia Y, Li S. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic reviewand meta-analysis. Clin Genet. 2017;91(2):265-284. DOI: 10.1111/cge.12910Li J, Chen Y, Mo S, Nai D. Potential Positive Association between Cytochrome P450 1A1 Gene Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss: a Meta-Analysis. Ann Hum Genet. 2017;81(4):161-173. DOI: 10.1111/ahg.12196Li J, Chen Y, Mo S, Nai D. Potential Positive Association between Cytochrome P450 1A1 Gene Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss: a Meta-Analysis. Ann Hum Genet. 2017;81(4):161-173. DOI: 10.1111/ahg.12196Морозова К.В., Луценко Н.Н. Роль полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в генезе невынашивания беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2019;(2):54-61.Morozova KV, Lutsenko NN. Role of Polymorphisms of Genes of the Antioxidant system enzymes in the Habitual Miscarriage Genesis. Akusherstvo, ginekologiya i reproduktsiya. 2015;9(2):54-61.Xu Z, Qu C, Li H, Yao L, Zhou Y, Liu L, Xu M, Qin Y. Association between LRH-1 single nucleotide polymorphisms and unexplained recurrent spontaneous abortion in Chinese Han couples. Gynecol Endocrinol. 2018;34(12):1081-1083. DOI: 10.1080/09513590.2018.1481945Xu Z, Qu C, Li H, Yao L, Zhou Y, Liu L, Xu M, Qin Y. Association between LRH-1 single nucleotide polymorphisms and unexplained recurrent spontaneous abortion in Chinese Han couples. Gynecol Endocrinol. 2018;34(12):1081-1083. DOI: 10.1080/09513590.2018.1481945Koutsothanassis Ch, Agiannitopoulos K, Georgoutsou M, Bampali K. Genetic variant in the CYP19 gene and recurrent spontaneous abortions. Gene Reports. 2017;6:41-43. DOI: 0.1016/j.genrep.2016.11.008Koutsothanassis Ch, Agiannitopoulos K, Georgoutsou M, Bampali K. Genetic variant in the CYP19 gene and recurrent spontaneous abortions. Gene Reports. 2017;6:41-43. DOI: 0.1016/j.genrep.2016.11.008

The authors declare that there are no conflicts of interest present.