fcmedicineФундаментальная и клиническая медицинаFundamental and Clinical Medicine2500-07642542-0941КемГМУ10.23946/2500-0764-2020-5-3-59-65fcmedicine-299Research ArticleОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИORIGINAL RESEARCHПопуляционно-генетическое исследование мутации гена UGT1A1, ассоциированной со сниженной функцией печеночной УДФ-глюкуронилтрансферазы А1Population genetic research of the mutation in ugt1a1 gene associated with reduced activity of liver UDP-glucuronosyltransferase A1https://orcid.org/0000-0003-1169-715XВолковА. Н.VolkovA. N.

Волков Алексей Николаевич, кандидат биологических наук, доцент кафедры биологии с основами генетики и паразитологии; старший научный сотрудник Центральной научно-исследовательской лаборатории

650056, г. Кемерово, ул. Ворошилова, д. 22а

Dr. Alexey N. Volkov, PhD, Associate Professor, Department of Biology, Genetics and Parasitology; Senior Researcher, Central Research Laboratory

22a, Voroshilova Street, Kemerovo,650056

volkov_alex@rambler.ruФГБОУ ВО «Кемеровский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской ФедерацииРоссияKemerovo State Medical UniversityRussian Federation202029092020535965Copyright © Волков А.Н., 20202020Волков А.Н.Volkov A.N.Данная работа распространяется под лицензией Creative Commons Attribution 4.0.This work is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 License.https://fcm.kemsmu.ru/jour/article/view/299

Цель. Определение частоты аллельных и генотипических вариантов полиморфного маркера rs8175347 гена UGT1A1 в выборке жителей Кемеровской области. Материалы и методы. Проведено популяционно-генетическое исследование мутации гена UGT1A1, снижающей активность УДФ-глюкуронилтрансферазы А1. Группа обследованных включала жителей Кемеровской области русской национальности (64 мужчины и 68 женщин). Для генотипирования маркера rs8175347 использовались образцы ДНК, полученной из цельной периферической крови обследованных. Проводилась аллель-специфическая амплификация изучаемого участка с последующим электрофоретическим разделением ПЦР-продуктов. Определялись частоты аллельных и генотипических вариантов rs8175347. Результаты. Частота минорного аллеля *28 маркера rs8175347, ассоциированного со сниженной функцией печеночного фермента UGT1A1, в изучаемой выборке составила 33,3%, а гомозиготного генотипа *28/*28 – 13,6%. Частота генотипа *28/*28 достоверно не отличалась у обследованных мужчин и женщин. Заключение. Установленная частота генотипа *28/*28 гена UGT1A1 в изученной выборке позволяет предположить высокую распространенность среди населения физиологических отклонений, ассоциированных с мутацией данного гена. По-видимому, более 10% представителей рассматриваемой популяции имеют сниженную активность UGT1A1 и в различных условиях могут демонстрировать симптомокомплекс синдрома Жильбера, нежелательные лекарственные реакции в ходе фармакотерапии.

Aim. To explore allele and genotype frequencies of the rs8175347 polymorphism within the UGT1A1 gene in Kemerovo Region. Materials and Methods. The study sample included 64 male and 68 female inhabitants of the Kemerovo Region. Upon DNA isolation from the peripheral blood leukocytes, we conducted allele-specific polymerase chain reaction followed by electrophoretic detection of the genotype. Results. The frequency of minor allele *28 of rs8175347 polymorphism, which is associated with the downregulation of UDP-glucuronosyltransferase А1 in the liver, was 33.3%, while the frequency of *28/*28 genotype was 13.6% and did not significantly differ in the examined men and women. Conclusion. High frequency of the *28/*28 genotype in the studied sample suggests a high prevalence of reduced UDP-glucuronosyltransferase А1 activity and associated conditions including Gilbert’s syndrome and adverse drug reactions.

UGT1A1rs8175347УДФ-глюкуронилтрансфераза А1молекулярно-генетическая диагностикаUGT1A1rs8175347UDP-glucuronosyltransferase А1molecular genetic testingReferencesPlomin R, Haworth CM, Davis OS. Common disorders are quantitative traits. Nat Rev Genet. 2009;10(12):872-878. https://doi.org/10.1038/nrg2670Plomin R, Haworth CM, Davis OS. Common disorders are quantitative traits. Nat Rev Genet. 2009;10(12):872-878. https://doi.org/10.1038/nrg2670Cho JH, Gregersen PK. Genomics and the multifactorial nature of human autoimmune disease. N Engl J Med. 2011;365(17):1612-1623. https://doi.org/10.1056/NEJMra1100030Cho JH, Gregersen PK. Genomics and the multifactorial nature of human autoimmune disease. N Engl J Med. 2011;365(17):1612-1623. https://doi.org/10.1056/NEJMra1100030Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, Sklar P, McCarthy MI, Brown MA, Yang J. 10 Years of GWAS discovery: biology, function, and translation. The Am J Hum Genet. 2017;101(1):5- 22. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.06.005Visscher PM, Wray NR, Zhang Q, Sklar P, McCarthy MI, Brown MA, Yang J. 10 Years of GWAS discovery: biology, function, and translation. The Am J Hum Genet. 2017;101(1):5- 22. https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2017.06.005Chang M, He L, Cai L. An overview of genome-wide association studies. Methods Mol Biol. 2018;1754:97-108. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7717-8_6Chang M, He L, Cai L. An overview of genome-wide association studies. Methods Mol Biol. 2018;1754:97-108. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-7717-8_6Волков А.Н., Цуркан Е.В. Мутация гена UGT1A1 как маркер высокого риска возникновения синдрома Жильбера: научно-прикладные аспекты. Анализ риска здоровью. 2019;2:123-129 [Volkov AN, Tsurkan EV. UGT1A1 gene mutation as a marker indicating there is a high risk of Gilbert's syndrome: theoretical and applied aspects. Health Risk Analysis. 2019;2:123-129. (In Russ.).] https://doi.org/10.21668/health.risk/2019.2.14Волков А.Н., Цуркан Е.В. Мутация гена UGT1A1 как маркер высокого риска возникновения синдрома Жильбера: научно-прикладные аспекты. Анализ риска здоровью. 2019;2:123-129 [Volkov AN, Tsurkan EV. UGT1A1 gene mutation as a marker indicating there is a high risk of Gilbert's syndrome: theoretical and applied aspects. Health Risk Analysis. 2019;2:123-129. (In Russ.).] https://doi.org/10.21668/health.risk/2019.2.14Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (GilbertMeulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):555- 571. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2010.07.007Strassburg CP. Hyperbilirubinemia syndromes (GilbertMeulengracht, Crigler-Najjar, Dubin-Johnson, and Rotor syndrome). Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(5):555- 571. https://doi.org/10.1016/j.bpg.2010.07.007Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res. 2016;79(3):378- 386. https://doi.org/10.1038/pr.2015.247Memon N, Weinberger BI, Hegyi T, Aleksunes LM. Inherited disorders of bilirubin clearance. Pediatr Res. 2016;79(3):378- 386. https://doi.org/10.1038/pr.2015.247Innocenti F, Schilsky RL, Ramírez J, Janisch L, Undevia S, House LK, Das S, Wu K, Turcich M, Marsh R, Karrison T, Maitland ML, Salgia R, Ratain MJ. Dose-finding and pharmacokinetic study to optimize the dosing of irinotecan according to the UGT1A1 genotype of patients with cancer. J Clin Oncol. 2014;32(22):2328-2334. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.55.2307Innocenti F, Schilsky RL, Ramírez J, Janisch L, Undevia S, House LK, Das S, Wu K, Turcich M, Marsh R, Karrison T, Maitland ML, Salgia R, Ratain MJ. Dose-finding and pharmacokinetic study to optimize the dosing of irinotecan according to the UGT1A1 genotype of patients with cancer. J Clin Oncol. 2014;32(22):2328-2334. https://doi.org/10.1200/JCO.2014.55.2307Wang LZ, Ramirez J, Yeo W, Chan MY, Thuya WL, Lau JY, Wan SC, Wong AL, Zee YK, Lim R, Lee SC, Ho PC, Lee HS, Chan A, Ansher S, Ratain MJ, Goh BC. Glucuronidation by UGT1A1 is the dominant pathway of the metabolic disposition of belinostat in liver cancer patients. PLoS One. 2013;8(1):e54522. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054522Wang LZ, Ramirez J, Yeo W, Chan MY, Thuya WL, Lau JY, Wan SC, Wong AL, Zee YK, Lim R, Lee SC, Ho PC, Lee HS, Chan A, Ansher S, Ratain MJ, Goh BC. Glucuronidation by UGT1A1 is the dominant pathway of the metabolic disposition of belinostat in liver cancer patients. PLoS One. 2013;8(1):e54522. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0054522Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А., Кабанов С.Н., Калабанова Е.А., Миташок И.С., Светицкая Я.В., Водолажский Д.И. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(6):49- 56 [Timoshkina NN, Bogomolova OA, Zhuzhelenko IA, Kabanov SN, Kalabanova EA, Mitashok IS, Svetitskaya YV, Vodolazhskii DI. Study of polymorphisms of UGT1A1 and DPYD genes in chemotherapy for colorectal cancer. Siberian Journal of Oncology. 2018;17(6):49-56. (In Russ.).] https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56Тимошкина Н.Н., Богомолова О.А., Жужеленко И.А., Кабанов С.Н., Калабанова Е.А., Миташок И.С., Светицкая Я.В., Водолажский Д.И. Исследование полиморфизмов генов UGT1A1 и DPYD у пациентов с колоректальным раком. Сибирский онкологический журнал. 2018;17(6):49- 56 [Timoshkina NN, Bogomolova OA, Zhuzhelenko IA, Kabanov SN, Kalabanova EA, Mitashok IS, Svetitskaya YV, Vodolazhskii DI. Study of polymorphisms of UGT1A1 and DPYD genes in chemotherapy for colorectal cancer. Siberian Journal of Oncology. 2018;17(6):49-56. (In Russ.).] https://doi.org/10.21294/1814-4861-2018-17-6-49-56Волков А.Н., Хабиева С.М., Смирнова Е.Ю. Генодиагностика мутаций UGT1A1 в практике современной медицины. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(3):186-192 [Volkov AN, Khabieva SM, Smirnova EYu. The gene diagnostic of mutations UGT1A1 in practice of modern medicine. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2018;63(3):186-192. (In Russ.).] https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-3-186-192Волков А.Н., Хабиева С.М., Смирнова Е.Ю. Генодиагностика мутаций UGT1A1 в практике современной медицины. Клиническая лабораторная диагностика. 2018;63(3):186-192 [Volkov AN, Khabieva SM, Smirnova EYu. The gene diagnostic of mutations UGT1A1 in practice of modern medicine. Russian Clinical Laboratory Diagnostics. 2018;63(3):186-192. (In Russ.).] https://doi.org/10.18821/0869-2084-2018-63-3-186-192Girard H, Butler LM, Villeneuve L, Millikan RC, Sinha R, Sandler RS, Guillemette C. UGT1A1 and UGT1A9 functional variants, meat intake, and colon cancer, among Caucasians and African Americans. Mutat Res. 2008;644(1-2):56-63. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2008.07.002Girard H, Butler LM, Villeneuve L, Millikan RC, Sinha R, Sandler RS, Guillemette C. UGT1A1 and UGT1A9 functional variants, meat intake, and colon cancer, among Caucasians and African Americans. Mutat Res. 2008;644(1-2):56-63. https://doi.org/10.1016/j.mrfmmm.2008.07.002Fernández Salazara JM, Remacha Sevilla Á, del Río Conde E, Baiget Bastús M. Distribución del genotipo A(TA)7TAA asociado al síndrome de Gilbert en la población española. Med Clin (Barc). 2000;115(14): 540-541.Fernández Salazara JM, Remacha Sevilla Á, del Río Conde E, Baiget Bastús M. Distribución del genotipo A(TA)7TAA asociado al síndrome de Gilbert en la población española. Med Clin (Barc). 2000;115(14): 540-541.Biondi ML, Turri O, Dilillo D, Stival G, Guagnellini E. Contribution of the TATA-box genotype (Gilbert syndrome) to serum bilirubin concentrations in the Italian population. Clin Chem. 1999;45(6 Pt 1):897-898.Biondi ML, Turri O, Dilillo D, Stival G, Guagnellini E. Contribution of the TATA-box genotype (Gilbert syndrome) to serum bilirubin concentrations in the Italian population. Clin Chem. 1999;45(6 Pt 1):897-898.Marinkovic N, Pasalic D, Grskovic B, Ferencak G, Honović L, Rukavina AS. Genotype frequencies of UDPGlucuronosyltransferase 1A1 promoter gene polymorphism in the population of healthy Croatian pre-scholars. Col Antropol. 2008;32(3):725-729.Marinkovic N, Pasalic D, Grskovic B, Ferencak G, Honović L, Rukavina AS. Genotype frequencies of UDPGlucuronosyltransferase 1A1 promoter gene polymorphism in the population of healthy Croatian pre-scholars. Col Antropol. 2008;32(3):725-729.Te Morsche RH, Zusterzeel PL, Raijmakers MT, Roes EM, Steegers EA, Peters WH. Polymorphism in the promoter region of the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase (Gilbert's syndrome) in healthy Dutch subjects. Hepatology. 2001;33(3):765. https://doi.org/10.1053/jhep.2001.0103303le03Te Morsche RH, Zusterzeel PL, Raijmakers MT, Roes EM, Steegers EA, Peters WH. Polymorphism in the promoter region of the bilirubin UDP-glucuronosyltransferase (Gilbert's syndrome) in healthy Dutch subjects. Hepatology. 2001;33(3):765. https://doi.org/10.1053/jhep.2001.0103303le03Zhang A, Xing Q, Qin S, Du J, Wang L, Yu L, Li X, Xu L, Xu M, Feng G, He L. Intra-ethnic differences in genetic variants of the UGT-glucuronosyltransferase 1A1 gene in Chinese populations. Pharmacogenomics J. 2007;7(5):333-338. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500424Zhang A, Xing Q, Qin S, Du J, Wang L, Yu L, Li X, Xu L, Xu M, Feng G, He L. Intra-ethnic differences in genetic variants of the UGT-glucuronosyltransferase 1A1 gene in Chinese populations. Pharmacogenomics J. 2007;7(5):333-338. https://doi.org/10.1038/sj.tpj.6500424Sato H, Uchida T, Toyota K, Kanno M, Hashimoto T, Watanabe M, Nakamura T, Tamiya G, Aoki K, Hayasaka K. Association of breast-fed neonatal hyperbilirubinemia with UGT1A1 polymorphisms: 211G4A (G71R) mutation becomes a risk factor under inadequate feeding. J Hum Genet. 2013;58(1):7-10. https://doi.org/10.1038/jhg.2012.116Sato H, Uchida T, Toyota K, Kanno M, Hashimoto T, Watanabe M, Nakamura T, Tamiya G, Aoki K, Hayasaka K. Association of breast-fed neonatal hyperbilirubinemia with UGT1A1 polymorphisms: 211G4A (G71R) mutation becomes a risk factor under inadequate feeding. J Hum Genet. 2013;58(1):7-10. https://doi.org/10.1038/jhg.2012.116Huo D, Kim HJ, Adebamowo CA, Ogundiran TO, Akang EE, Campbell O, Adenipekun A, Niu Q, Sveen L, Fackenthal JD, Fackenthal DL, Das S, Cox N, Di Rienzo A, Olopade OI. Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 and breast cancer risk in Africans. Breast Cancer Res Treat. 2008;110(2):367-376. https://doi.org/10.1007/s10549-007-9720-7Huo D, Kim HJ, Adebamowo CA, Ogundiran TO, Akang EE, Campbell O, Adenipekun A, Niu Q, Sveen L, Fackenthal JD, Fackenthal DL, Das S, Cox N, Di Rienzo A, Olopade OI. Genetic polymorphisms in uridine diphospho-glucuronosyltransferase 1A1 and breast cancer risk in Africans. Breast Cancer Res Treat. 2008;110(2):367-376. https://doi.org/10.1007/s10549-007-9720-7Делягин В.М., Уразбагамбетов А.У. Медицинское сопровождение пациентов с семейными доброкачественными гипербилирубинемиями. РМЖ. 2008;16(18):1194-1198 [Delyagin VM, Urazbagambetov AU. Meditsinskoe soprovozhdenie patsientov s semeynymi dobrokachestvennymi giperbilirubinemiyami. Russian Medical Journal. 2008;16(18):1194-1198. (In Russ.).]Делягин В.М., Уразбагамбетов А.У. Медицинское сопровождение пациентов с семейными доброкачественными гипербилирубинемиями. РМЖ. 2008;16(18):1194-1198 [Delyagin VM, Urazbagambetov AU. Meditsinskoe soprovozhdenie patsientov s semeynymi dobrokachestvennymi giperbilirubinemiyami. Russian Medical Journal. 2008;16(18):1194-1198. (In Russ.).]Lingenhel A, Kollerits B, Schwaiger JP, Hunt SC., Gress R, Hopkins PN, Schoenborn V, Heid IM, Kronenberg F. Serum bilirubin levels, UGT1A1 polymorphisms and risk for coronary artery disease. Exp Gerontol. 2008;43(12):1102-1107. https://doi.org/10.1016/j.exger.2008.08.047Lingenhel A, Kollerits B, Schwaiger JP, Hunt SC., Gress R, Hopkins PN, Schoenborn V, Heid IM, Kronenberg F. Serum bilirubin levels, UGT1A1 polymorphisms and risk for coronary artery disease. Exp Gerontol. 2008;43(12):1102-1107. https://doi.org/10.1016/j.exger.2008.08.047

The authors declare that there are no conflicts of interest present.