Метаболическая терапия в кардиологии с позиции доказательной медицины

В течение нескольких последних десятилетий в медицине интенсивно развивается так называемое «метаболическое» направление. Чаще всего под препаратами «метаболического действия» подразумевают средства, влияющие на кислородозависимые процессы, улучшающие энергетический метаболизм клетки, т.е. повышающие устойчивость тканей к гипоксии и ишемии. Особенно широко подобные препараты пытаются использовать в кардиологии. Вопрос о целесообразности и эффективности применения средств метаболической терапии в настоящее время является одним из наиболее обсуждаемых. Наибольший интерес вызывает использование компонентов дыхательной цепи, пуриновых нуклеозидов, креатинфосфата, препаратов, влияющих на окисление глюкозы и свободных жирных кислот в цикле Кребса. В данном обзоре была предпринята попытка оценить наиболее популярные препараты этой группы (аденозинтрифосфат (АТФ), аденозин-5-монофосфат, креатинфосфат, коэнзим Q10, цитохром С, аденозин, глюкозо-инсулино-калиевая смесь, L-карнитин, милдронат, триметазидин), широко представленные на фармацевтическом рынке, с позиций теоретической обоснованности их применения и клинической эффективности. Несмотря на большое количество доклинических и клинических исследований, вопрос о целесообразности их использования остается нерешенным. С одной стороны, имеется много неясностей в вопросах теоретического обоснования механизма их терапевтического действия, а с другой – целый ряд лекарственных средств, отнесенных к этой группе, не продемонстрировал ожидаемых результатов в клинических условиях. Из всех препаратов подобного типа только триметазидин был включен в европейские и российские рекомендации по лечению стабильной стенокардии как препарат второй линии. Проблема заключается в том, что в большинстве клинических исследований оценка терапевтической эффективности этих препаратов проводилась только по так называемым суррогатным конечным точкам. Тем не менее препараты этой группы активно рекламируются и достаточно широко применяются в практической деятельности. Однако до сих пор ни один препарат из этой группы не имеет убедительной доказательной базы характера его влияния на прогноз пациентов (смертность и/или основные неблагоприятные сердечно-сосудистые события). Для получения этих доказательств необходимо дальнейшее их изучение в рамках крупномасштабных рандомизированных исследований.

1. Grivennikova VG, Vinogradov AD. Mitochondrial production of reactive oxygen species. Biochemistry (Mosc). 2013;78(13):1490- 511. https://dx.doi.org/10.1134/S0006297913130087

2. Neubauer S. The failing heart--an engine out of fuel. N Engl J Med. 2007;356(11):1140-1151. https://dx.doi.org/10.1056/NEJMra063052

3. Gatsura VV. Pharmacological correction of the energy metabolism of the ischemic myocardium. Pharmacol Ther. 1985;27(3):297- 332. https://dx.doi.org/10.1016/0163-7258(85)90073-7

4. Borea PA, Gessi S, Merighi S, Vincenzi F, Varani K. Pharmacology of Adenosine Receptors: The State of the Art. Physiol Rev. 2018;98(3):1591-1625. https://dx.doi.org/10.1152/physrev.00049.2017

5. Wallimann T, Tokarska-Schlattner M, Schlattner U. The creatine kinase system and pleiotropic effects of creatine. Amino Acids. 2011;40(5):1271-1296. https://dx.doi.org/10.1007/s00726-011-0877-3

6. Ke-Wu D, Xu-Bo S, Ying-Xin Z, Shi-Wei Y, Yu-Jie Z, DongMei S, Yu-Yang L, De-An J, Zhe F, Zhi-Ming Z, Hai-Long G, Zhen-Xian Y, Chang-Sheng M. The effect of exogenous creatine phosphate on myocardial injury after percutaneous coronary intervention. Angiology. 2015;66(2):163-8. https://dx.doi.org/10.1177/0003319713515996

7. Landoni G, Zangrillo A, Lomivorotov VV, Likhvantsev V, Ma J, De Simone F, Fominskiy E. Cardiac protection with phosphocreatine: a meta-analysis. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2016;23(4):637-646. https://dx.doi.org/10.1093/icvts/ivw171

8. Akbari A, Mobini GR, Agah S, Morvaridzadeh M, Omidi A, Potter E, Fazelian S, Ardehali SH, Daneshzad E, Dehghani S. Coenzyme Q10 supplementation and oxidative stress parameters: a systematic review and meta-analysis of clinical trials. Eur J Clin Pharmacol. 2020;76(11):1483-1499. https://dx.doi.org/10.1007/s00228-020-02919-8

9. Zozina VI, Covantev S, Goroshko OA, Krasnykh LM, Kukes VG. Coenzyme Q10 in Cardiovascular and Metabolic Diseases: Current State of the Problem. Curr Cardiol Rev. 2018;14(3):164-174. https://dx.doi.org/10.2174/1573403X14666180416115428

10. Di Lorenzo A, Iannuzzo G, Parlato A, Cuomo G, Testa C, Coppola M, D'Ambrosio G, Oliviero DA, Sarullo S, Vitale G, Nugara C, Sarullo FM, Giallauria F. Clinical Evidence for Q10 Coenzyme Supplementation in Heart Failure: From Energetics to Functional Improvement. J Clin Med. 2020;9(5):1266. https://dx.doi.org/10.3390/jcm9051266

11. Morisco C, Trimarco B, Condorelli M. Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study. Clin Investig. 1993;71(8 Suppl):S134-136. https://dx.doi.org/10.1007/BF00226854

12. Sharma A, Fonarow GC, Butler J, Ezekowitz JA, Felker GM. Coenzyme Q10 and Heart Failure: A State-of-the-Art Review. Circ Heart Fail. 2016;9(4):e002639. https://dx.doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.115.002639

13. Mortensen SA, Rosenfeldt F, Kumar A, Dolliner P, Filipiak KJ, Pella D, Alehagen U, Steurer G, Littarru GP; Q-SYMBIO Study Investigators. The effect of coenzyme Q10 on morbidity and mortality in chronic heart failure: results from Q-SYMBIO: a randomized double-blind trial. JACC Heart Fail. 2014;2(6):641-649. https://dx.doi.org/10.1016/j.jchf.2014.06.008

14. Mortensen AL, Rosenfeldt F, Filipiak KJ. Effect of coenzyme Q10 in Europeans with chronic heart failure: A sub-group analysis of the Q-SYMBIO randomized double-blind trial. Cardiol J. 2019;26(2):147-156. https://dx.doi.org/10.5603/CJ.a2019.0022

15. Madmani ME, Yusuf Solaiman A, Tamr Agha K, Madmani Y, Shahrour Y, Essali A, Kadro W. Coenzyme Q10 for heart failure. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(6):CD008684. https://dx.doi.org/10.1002/14651858.CD008684.pub2

16. Lei L, Liu Y. Effcacy of coenzyme Q10 in patients with cardiac failure: a meta-analysis of clinical trials. BMC Cardiovasc Disord. 2017;17(1):196. https://dx.doi.org/10.1186/s12872-017-0628-9

17. Trongtorsak A, Kongnatthasate K, Susantitaphong P, Kittipibul V, Ariyachaipanich A. Effect of Coenzyme Q10 on left ventricular remodeling and mortality in patients with heart failure: A meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2017;69(11):707. https://doi.org/10.1016/S0735-1097(17)34096-2

18. Alehagen U, Aaseth J, Alexander J, Johansson P. Still reduced cardiovascular mortality 12 years after supplementation with selenium and coenzyme Q10 for four years: A validation of previous 10-year follow-up results of a prospective randomized double-blind placebo-controlled trial in elderly. PLoS One. 2018;13(4):e0193120. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0193120

19. Flowers N, Hartley L, Todkill D, Stranges S, Rees K. Co-enzyme Q10 supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2014;(12):CD010405. https://doi.org/10.1002/14651858.CD010405.pub2

20. Santucci R, Sinibaldi F, Cozza P, Polticelli F, Fiorucci L. Cytochrome c: An extreme multifunctional protein with a key role in cell fate. Int J Biol Macromol. 2019;136:1237-1246. https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2019.06.180

21. Ивкин Д.Ю., Оковитый С.В. Патогенетическая терапия состояний гипоксии органов и тканей на клеточном уровне. Лечащий врач. 2017;7:11 https://www.lvrach.ru/2017/07/15436757

22. Зуева И.Б., Ким Ю.В. Применение цитохрома C в реальной клинической практике на современном этапе. Современная медицина. 2019;4(16):22-26 http://infocom-pany-sovmed.ru/wp-content/uploads/2020/02/18-22.pdf

23. Borea PA, Gessi S, Merighi S, Varani K. Adenosine as a Multi-Signalling Guardian Angel in Human Diseases: When, Where and How Does it Exert its Protective Effects? Trends Pharmacol Sci. 2016;37(6):419-434. https://doi.org/10.1016/j.tips.2016.02.006

24. Burnstock G. Purinergic Signaling in the Cardiovascular System. Circ Res. 2017;120(1):207-228. https://doi.org/10.1161/CIRCRESAHA.116.309726

25. Rork TH, Wallace KL, Kennedy DP, Marshall MA, Lankford AR, Linden J. Adenosine A2A receptor activation reduces infarct size in the isolated, perfused mouse heart by inhibiting resident cardiac mast cell degranulation. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2008;295(5):H1825-1833. https://doi.org/10.1152/ajpheart.495.2008

26. McIntosh VJ, Lasley RD. Adenosine receptor-mediated cardioprotection: are all 4 subtypes required or redundant? J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2012;17(1):21-33. https://doi.org/10.1177/1074248410396877

27. Mahaffey KW, Puma JA, Barbagelata NA, DiCarli MF, Leesar MA, Browne KF, Eisenberg PR, Bolli R, Casas AC, Molina-Viamonte V, Orlandi C, Blevins R, Gibbons RJ, Califf RM, Granger CB. Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine (AMISTAD) trial. J Am Coll Cardiol. 1999;34(6):1711- 1720. https://doi.org/10.1016/s0735-1097(99)00418-0

28. Ross AM, Gibbons RJ, Stone GW, Kloner RA, Alexander RW; AMISTAD-II Investigators. A randomized, double-blinded, placebo-controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). J Am Coll Cardiol. 2005;45(11):1775-1780. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2005.02.061

29. Kloner RA, Forman MB, Gibbons RJ, Ross AM, Alexander RW, Stone GW. Impact of time to therapy and reperfusion modality on the effcacy of adenosine in acute myocardial infarction: the AMISTAD-2 trial. Eur Heart J. 2006;27(20):2400-2405. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehl094

30. Su Q, Nyi TS, Li L. Adenosine and verapamil for norefow during primary percutaneous coronary intervention in people with acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(5):CD009503. https://doi.org/10.1002/14651858.CD009503.pub3

31. Bulluck H, Sirker A, Loke YK, Garcia-Dorado D, Hausenloy DJ. Clinical beneft of adenosine as an adjunct to reperfusion in ST-elevation myocardial infarction patients: An updated meta-analysis of randomized controlled trials. Int J Cardiol. 2016;202:228-237. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2015.09.005

32. Lopaschuk GD, Ussher JR, Folmes CD, Jaswal JS, Stanley WC. Myocardial fatty acid metabolism in health and disease. Physiol Rev. 2010;90(1):207-258. https://doi.org/10.1152/physrev.00015.2009

33. Олейников Д.А., Яшин А.В. Энергетический обмен миокарда в норме и при патологии. РВЖ МДЖ. 2015;5:38-41 http://cyberleninka.ru/article/n/energeticheskiy-obmen-miokarda-v-norme-i-pri-patologii#

34. Díaz R, Goyal A, Mehta SR, Afzal R, Xavier D, Pais P, Chrolavicius S, Zhu J, Kazmi K, Liu L, Budaj A, Zubaid M, Avezum A, Ruda M, Yusuf S. Glucose-insulin-potassium therapy in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. JAMA. 2007;298(20):2399-2405. https://doi.org/10.1001/jama.298.20.2399

35. Danilenko LM, Klochkova GN, Kizilova IV, Korokin MV. Metabolic cardioprotection: new concepts in implementation of cardioprotective effects of meldonium. Research result: pharmacology and clinical pharmacology. 2016;2(3):95-100. https://doi.org/10.18413/2500-235X-2016-2-3-95-100

36. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Роль L-карнитина в энергетическом обмене кардиомиоцитов и лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы. Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2012;5(6):58-65 https://www.mediasphera.ru/issues/kardiologiya-i-serdechno-sosudistayakhirurgiya/2012/6/031996-63852012611

37. Аронов Д.М. Реалии и перспективы применения l-карнитина в кардиологии. Российский кардиологический журнал. 2013;(5):73-80 https://doi.org/10.15829/1560-4071-2013-5-73-80

38. Асташкин Е.И., Глезер М.Г. Влияние L-карнитина на оксидативный стресс при сердечно-сосудистых заболеваниях. Медицинский Совет. 2016;(10):104-110 https://doi.org/10.21518/2079-701X-2016-10-104-110

39. Davini P, Bigalli A, Lamanna F, Boem A. Controlled study on L-carnitine therapeutic effcacy in post-infarction. Drugs Exp Clin Res. 1992;18(8):355-365. PMID: 1292918

40. Dinicolantonio JJ, Niazi AK, McCarty MF, Lavie CJ, Liberopoulos E, O'Keefe JH. L-carnitine for the treatment of acute myocardial infarction. Rev Cardiovasc Med. 2014;15(1):52-62. PMID: 24762466

41. Сизова Ж.М., Ших Е.В., Махова А.А. Применение L-карнитина в общей врачебной практике. Терапевтический архив. 2019;91(1):114-120 https://doi.org/10.26442/00403660.2019.01.000040

42. De Pasquale B, Righetti G, Menotti A. La L-carnitina nella terapia dell'infarto miocardico acuto [L-carnitine for the treatment of acute myocardial infarct]. Cardiologia. 1990;35(7):591-596. PMID: 2088604

43. Rizos I. Three-year survival of patients with heart failure caused by dilated cardiomyopathy and L-carnitine administration. Am Heart J. 2000;139(2 Pt3):S120-S123. https://doi.org/10.1067/mhj.2000.103917

44. Tarantini G, Scrutinio D, Bruzzi P, Boni L, Rizzon P, Iliceto S. Metabolic treatment with L-carnitine in acute anterior ST segment elevation myocardial infarction. A randomized controlled trial. Cardiology. 2006;106(4):215-223. https://doi.org/10.1159/000093131

45. DiNicolantonio JJ, Lavie CJ, Fares H, Menezes AR, O'Keefe JH. L-carnitine in the secondary prevention of cardiovascular disease: systematic review and meta-analysis. Mayo Clin Proc. 2013;88(6):544-551. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.02.007

46. Thompson WG, Hensrud DD, Murad MH. Regarding L-Carnitine and Cardiovascular Disease. Letter To The Editor. Mayo Clin Proc. 2013;88(8):899-900. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2013.06.011

47. Song X, Qu H, Yang Z, Rong J, Cai W, Zhou H. Effcacy and Safety of L-Carnitine Treatment for Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Biomed Res Int. 2017;2017:6274854. https://doi.org/10.1155/2017/6274854

48. Стаценко М.Е., Туркина С.В., Ермоленко А.А. Нерешенные вопросы цитопротективной терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца. Терапевтический архив. 2015;87(12):101-106 https://doi.org/10.17116/terarkh20158712101-106

49. Гороховская Г.Н., Васюк Ю.А., Мартынов А.И., Майчук Е.Ю., Юн В.Л., Трутень И.В., Петина М.М. Современные возможности применения нитропрепаратов у больных с ишемической болезнью сердца: от стенокардии до полиморбидности. Consilium Medicum. 2018;12:61-68 https://doi.org/10.26442/20751753.2018.12.180063

50. Перепеч Н.Б. Метаболические миокардиальные цитопротекторы в терапии стабильной ишемической болезни сердца: доказательства эффективности и рекомендации по применению. Медицинский Совет. 2017;(12):36-48 https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-12-36-48

51. Balla C, Pavasini R, Ferrari R. Treatment of Angina: Where Are We? Cardiology. 2018;140(1):52-67. https://doi.org/10.1159/000487936

52. Marzilli M, Vinereanu D, Lopaschuk G, Chen Y., Dalal JJ, Danchin N, Etriby E, Ferrari R, Gowdak LH, Lopatin Y, Milicic D, Parkhomenko A, Pinto F, Ponikowski P, Seferovic P, Rosano GMC. Trimetazidine in cardiovascular medicine. Int J Cardiol. 2019;293:39-44. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2019.05.063

53. Ciapponi A, Pizarro R, Harrison J. Trimetazidine for stable angina. Cochrane Database Syst Rev. 2017;3(3):CD003614. https://doi.org/10.1002/14651858.CD003614.pub3

54. Peng S, Zhao M, Wan J, Fang Q, Fang D, Li K. The effcacy of trimetazidine on stable angina pectoris: a meta-analysis of randomized clinical trials. Int J Cardiol. 2014;177(3):780-785. https://doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.10.149

55. Iyengar SS, Rosano GM. Effect of antianginal drugs in stable angina on predicted mortality risk after surviving a myocardial infarction: a preliminary study (METRO). Am J Cardiovasc Drugs. 2009;9(5):293-297. https://doi.org/10.2165/11316840-000000000-00000

56. Effect of 48-h intravenous trimetazidine on short- and long-term outcomes of patients with acute myocardial infarction, with and without thrombolytic therapy; A double-blind, placebo-controlled, randomized trial. The EMIP-FR Group. European Myocardial Infarction Project--Free Radicals. Eur Heart J. 2000;21(18):1537- 1546. https://doi.org/10.1053/euhj.1999.2439

57. Gao D, Ning N, Niu X, Hao G, Meng Z. Trimetazidine: a metaanalysis of randomised controlled trials in heart failure. Heart. 2011;97(4):278-286. https://doi.org/10.1136/hrt.2010.208751

58. Zhou X, Chen J. Is treatment with trimetazidine benefcial in patients with chronic heart failure? PLoS One. 2014;9(5):e94660. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0094660

59. Dzerve V, MILSS I Study Group. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial "MILSS I". Medicina (Kaunas). 2011;47(10):544-551. PMID: 22186118. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22186118/

60. Гороховская Г.Н., Юн В.Л., Скотников А.С., Мартынов А.И., Майчук Е.Ю. Эффективность применения мельдония у больных с хронической сердечной недостаточностью. Медицинский совет. 2017;(12):118-122 https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-12-118-122