Ассоциации антител, специфичных к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону, с эстрогеновыми рецепторами в опухолевой ткани при раке молочной железы

Цель. Выявить предполагаемые ассоциации антител класса А, специфичных к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону (IgA-Bp, IgA-Es, IgA-Pg), с конверсией эстроген-рецептор положительных (ER+) опухолей в эстроген-рецептор отрицательные (ER-) при прогрессии рака молочной железы.

Материалы и методы. Исследовали IgABp, IgA-Es и IgA-Pg в сыворотке крови 338 здоровых и 1407 больных раком молочной железы (I стадии – 564; II стадии – 595; III + IV стадий – 248) с помощью полуколичественного иммуноферментного анализа. Коньюгаты Bp, Es и Pg с бычьим сывороточным альбумином использовали в качестве адсорбированных антигенов и анти-IgA человека, меченые пероксидазой хрена – для проявления связавшихся специфических антител. Рассчитывали индивидуальные соотношения уровней исследуемых антител: IgA-Bp/IgA-Pg и IgA-Es/IgAPg. Наличие эстрогеновых рецепторов в ткани опухоли исследовали с помощью стандартного иммуногистохимического метода.

Результаты. Низкие значения IgA-Bp/IgAPg≤1 в комбинации с низкими значениями IgAEs/IgA-Pg≤1 (протективный иммунологический фенотип) у здоровых женщин обнаруживали чаще, чем у больных раком молочной железы I стадии с ER+ и ER- опухолями (43,8% против 12,9% и 23,9%, p<0,0001 и p<0,001 соответственно). Высокие значения IgA-Bp/IgAPg>1 в комбинации IgA-Es/IgA-Pg>1 (проканцерогенный иммунологический фенотип) у здоровых женщин встречались реже, чем у больных раком молочной железы (27,5% против 65,5% и 58,7%, p<0,0001). Различия между больными раком молочной железы I стадии с ER+ и ER- опухолями по иммунологическим фенотипам оказались статистически достоверными (р = 0,017). Количество больных с ER+ опухолями на I стадии рака молочной железы (83,7%) было больше, а с ER- опухолями (16,3%) меньше, чем на II–IV стадиях (74,4% и 25,6%, p<0,0001). Конверсия ER+ опухолей в ER- при прогрессии заболевания оказалась характерна для пациенток с проканцерогенным иммунологическим фенотипом (p<0,0001), но не с протективным иммунологическим фенотипом (р>0,05).

Заключение. Иммуноанализ антител против Bp, Es и Pg может быть использован для повышения эффективности селективных модуляторов эстрогеновых рецепторов в профилактике и лечении рака молочной железы.

1. Каприн А.Д., Старинский В.В., Шахзадова А.О. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2019 году (заболеваемость и смертность). Москва : МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2020. 252 с. Ссылка активна на 06.12.2021. https://glavonco.ru/cancer_register/Забол_2019_Электр.pdf

2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249. https://doi.org/10.3322/caac.21660

3. LaCroix AZ, Powles T, Osborne CK, Wolter K, Thompson JR, Thompson DD, Allred DC, Armstrong R, Cummings SR, Eastell R, Ensrud KE, Goss P, Lee A, Neven P, Reid DM, Curto M, Vukicevic S. Breast cancer incidence in the randomized PEARL trial of lasofoxifene in postmenopausal osteoporotic women. J Natl Cancer Inst. 2010;102(22):1706-1715. https://doi.org/10.1093/jnci/djq415

4. Sestak I. Preventative therapies for healthy women at high risk of breast cancer. Cancer Manag Res. 2014;6:423-430. https://doi.org/10.2147/CMAR.S55219

5. Vogel VG. Role of hormones in cancer prevention. ASCO Educational Book. 2014;34:34-40. https://doi.org/10.14694/EdBook_AM.2014.34.34

6. Howlader N, Altekruse SF, Li CI, Chen VW, Clarke CA, Ries LA, Cronin KA. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J Natl Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055

7. Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Глущенко С.А. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в неизмененной, опухолевой и метастатической тканях при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2008;4(28):42−45.

8. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Костянко М.В., Рогозин А.И., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е. Совместное влияние антител к бензо[a]пирену, эстрадиолу и прогестерону на содержание женских половых гормонов в сыворотке крови у больных раком молочной железы. Российский иммунологический журнал. 2018;12(1):40-45. https://doi.org/10.7868/S1028722118010057

9. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Луценко В.А., Колпинский Г.И., Брежнева Е.В., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и гормональный баланс у женщин в постменопаузе. Российский иммунологический журнал. 2020;23(1):61-68. https://doi.org/10.15789/1028-7221-007-IPA

10. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Магарилл Ю.А., Аносова Т.П., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е. Антитела к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону у больных раком молочной железы в постменопаузе. Сибирский онкологический журнал. 2016;15(6):28-34. https://doi.org/10.10.21294/1814-4861-2016-15-6-28-34

11. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Российский иммунологический журнал. 2019;13(1):44-52. https://doi.org/10.31857/S102872210005019-5

12. Hajian-Tilaki K. Receiver Operating Characteristic (ROC) Curve Analysis for Medical Diagnostic Test Evaluation. Caspian J Intern Med. 2013;4(2):627-635.

13. McCreery MQ, Balmain A. Chemical carcinogenesis models of cancer: back to the future. Annu Rev Cancer Biol. 2017;1:295-312. https://doi.org/10.1146/annurev-cancerbio-050216-122002

14. Charles GD, Bartles MJ, Zacharewski TR, Gollapudi BB, Freshour NL, Carney EW. Activity of benzo[a] pyrene and its hydroxylated metabolites in an estrogen receptor-alpha reporter gene assay. Toxicol. Sci. 2000;55(2):320-326. https://doi.org/10.1093/toxsci/55.2.320

15. Hirose T, Morito K, Kizu R, Toriba A, Hayakawa K, Ogawa S, Inoue S, Muramatsu M, Masamune Y. Estrogenic/antiestrogenic activities of benzo[a]pyrene monohydroxy derivatives. J Health Sci. 2001;47(6):552-558. https://doi.org/10.1248/jhs.47.552

16. Fertuck KC, Matthews JB, Zacharewski TR. Hydroxylated benzo[a] pyrene metabolites are responsible for in vitro estrogen receptormediated gene expression induced by benzo[a]pyrene, but do not elicit uterotrophic effects in vivo. Toxicol Sci. 2001;59(2):231-240. https://doi.org/10.1093/toxsci/59.2.231

17. Kang SC, Lee B M. Effect of estrogen receptor (ER) on benzo[a] pyrene-DNA adduct formation in human breast cancer cells. J. Toxicol Environ Health, Part A. 2005:68:1833-1840. https://doi.org/10.1080/15287390500182883

18. Mohammed H, Russell IA, Stark R, Rueda OM, Hickey TE, Tarulli GA, Serandour AA, Birrell SN, Bruna A, Saadi A, Menon S, Hadfield J, Pugh M, Raj GV, Brown GD, D'Santos C, Robinson JL, Silva G, Launchbury R, Perou CM, Stingl J, Caldas C, Tilley WD, Carroll JS. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature. 2015;523(7560):313-317. https://doi.org/10.1038/nature14583

19. Li Q, Gao H, Yang H, Wei W, Jiang Y. Estradiol promotes theprogression of ER+ breast cancer through methylation-mediated RSK4 inactivation. OncoTargets and Therapy. 2019;12:5907-5916. https://doi.org/10.2147/OTT.S208988

20. Gammon MD, Sagiv SK, Eng SM, Shantakumar S, Gaudet MM, Teitelbaum SL, Britton JA, Terry MB, Wang LW, Wang Q, Stellman SD, Beyea J, Hatch M, Kabat GC, Wolff MS, Levin B, Neugut AI, Santella RM. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts and breast cancer: a pooled analysis. Arch Environ Health. 2004;59(12):640-649. https://doi.org/10.1080/00039890409602948

21. Santella RM, Gammon MD, Zhang YJ. Motykiewicz G, Young TL, Hayes SC, Terry MB, Schoenberg JB, Brinton LA, Bose S, Teitelbaum SL, Hibshoosh H. Immunohistochemical analysis of polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts in breast tumor tissue. Cancer Lett. 2000;154(2):143-149. https://doi.org/10.1016/S0304-3835(00)00367-0

22. Rundle A, Tang D, Hibshoosh H, Estabrook A, Schnabel F, Cao W, Grumet S, Perera FP. The relationship between genetic damage from polycyclic aromatic hydrocarbons in breast tissue and breast cancer. Carcinogenesis. 2000;21(7):1281-1289. https://doi.org/10.1093/carcin/21.5.281

23. Yager JD. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/E1–quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention – A review. Steroids. 2015;99(Pt A):56-60. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.006

24. Cavalieri EL, Rogan EG. Depurinating estrogen-DNA adducts, generators of cancer initiation: their minimization leads to cancer prevention. Clinical and Translational Medicine. 2016;5:12. https://doi.org/10.1186/s40169-016-0088-3

25. Glushkov AN, Polenok EG, Mun SA, Gordeeva LA. Inversion of natural immuno-hormonal interactions under influence of antibodies against environmental chemical carcinogens. Med. Hypotheses. 2020;144:109981. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109981

26. Grova N, Prodhomme EJ, Schellenberger MT, Farinelle S, Muller CP. Modulation of carcinogen bioavailability by immunisation with benzo[a]pyrene – conjugate vaccines. Vaccine. 2009;27(31):4142-4151. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.04.052

27. Rawlings NC, Kennedy SW, Henricks DM. The active immunization of the cyclic ewe against an estrone protein conjugate. Theriogenology. 1979;12(3):139-151. https://doi.org/10.1016/0093-691X(79)90080-3

28. Wise T, Ferrell C. Effects of immunization of heifers against estradiol on growth, reproductive traits, and carcass characteristics. Proc Soc Exp Biol Med. 1984;176(3):243-248. https://doi.org/10.3181/00379727-176-41866

29. Rosenberg M, Amir D, Folman Y. The effect of active immunization against progesterone on plasma concentrations of total and free progesterone, estradiol-17beta and LH in the cyclic ewe. Theriogenology. 1987;28(4):417-426. https://doi.org/10.1016/0093-691x(87)90246-9

30. Silbart LK, Rasmussen HV, Oliver AR. Immunoprophylactic intervention in chemical toxicity and carcinogenicity. Vet. Hum. Toxicol. 1997;39(1):37−43.

31. De Buck SS, Muller CP. Immunopropylactic approaches against chemical carcinogenesis. Vaccine. 2005;23(17-18):2403-2406. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2005.01.020

32. Schellenberger MT, Farinelle S, Willième S, Muller CP. Evaluation of adjuvants for a candidate conjugate vaccine against benzo[a] pyrene. Hum. Vaccin. 2011;7(1):166-173. https://doi.org/10.4161/hv.7.0.14579

33. Černohorská H, Klimešová S, Lepša L, Jinoch P, Milcová A, Schmuczerová J, Topinka J, Lábaj J. Influence of immunization with non-genotoxic PAH-KLH conjugates on the resistance of organisms exposed to benzo[a]pyrene. Mut Res. 2012;742(1-2):2-10. https://doi.org/10.1016/j.mrgentox.2011.10.016

34. Glushkov AN, Polenok EG, Mun SA, Gordeeva LA. Immunization against environmental chemical carcinogens: pro and contra. Medical Hypotheses. 2019;131:109303. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2019.109303

35. Lin S, Lin CJ, Hsieh DP, Li LA. ERα phenotype, estrogen level, and benzo[a]pyrene exposure modulate tumor growth and metabolism of lung adenocarcinoma cells. Lung Cancer. 2012;75(3):285-292. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2011.08.010