Активность сигнального пути 4-1ВВ/4-1ВВL у больных тяжелой пневмонией при гриппе A/Н1N1

Цель. Оценить активность сигнального пути 4-1ВВ/4-1ВВL у больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа A/H1N1.

Материалы и методы. Обследовали 85 больных пневмонией на фоне гриппа A/H1N1. Из них 30 пациентов с тяжелой пневмонией, 55 – с нетяжелой пневмонией. Возраст пациентов составил 48 [36; 62] лет. Мужчины составляли 47,8%, а женщины – 52,2%. Критериями исключения являлись: нестабильная гемодинамика, ИМТ>30, сахарный диабет, ВИЧ, туберкулез, онкопатология. Группу контроля сформировали 15 здоровых доноров. Диагноз грипп A/H1N1 подтверждался положительным результатом ПЦР-анализа. Для диагностики и оценки тяжести пневмоний использовали шкалы CURB/CRB-65; SMART-COP, а также Федеральные клинические рекомендации МЗ РФ «Внебольничная пневмония у взрослых», 2019 г. и критерии IDSA/ATS (при наличии одного «большого» или трех «малых» критериев пневмония расценивалась как «тяжелая»). Методом проточной цитофлуометрии на анализаторе Beckman Coulter (США), используя набор для мультиплексного анализа LEGENDplex™ HU Immune Checkpoint Panel 1 Beckman Coulter (США), определяли плазменную концентрацию 4-1ВВ.

Результаты. Установили, что у больных тяжелой пневмонией на фоне гриппа A/H1N1 плазменная концентрация 4-1ВВ увеличивалась в 2,4 раза, у больных нетяжелой пневмонией – в 1,5 раза относительно контрольной группы, что ассоциировано с тяжестью состояния и уровнем летальности.

Заключение. Сигнальный путь 4-1ВВ/4-1ВВL вовлечен в каскад реакций врожденного и адаптивного иммунитета у больных пневмониями при гриппе A/H1N1, что ассоциировано с тяжестью заболевания и уровнем летальности.

1. Crimi E, Cirri S, Benincasa G, Napoli C. Epigenetics Mechanisms in Multiorgan Dysfunction Syndrome. Anesth Analg. 2019;129(5):1422-1432. https://doi.org/10.1213/ANE.0000000000004331

2. Bomsztyk K, Mar D, An D, Sharifian R, Mikula M, Gharib SA, Altemeier WA, Liles WC, Denisenko O. Experimental acute lung injury induces multi-organ epigenetic modifications in key angiogenic genes implicated in sepsis-associated endothelial dysfunction. Crit Care. 2015;19(1):225. https://doi.org/10.1186/s13054-015-0943-4

3. Черешнев В.А, Гусев Е.Ю. Иммунологические и патофизиологические механизмы системного воспаления. Медицинская иммунология. 2012;14(1-2):9-20. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2012-1-2-9-20

4. Рубцов М.С., Шукевич Д.Л. Современные экстракорпоральные методы лечения критических состояний, обусловленных системным воспалительным ответом (обзор литературы). Анестезиология и реаниматология. 2019;4:20-30. https://doi.org/anaesthesiology201904120

5. Croft M, Duan W, Choi H, Eun SY, Madireddi S, Mehta A. TNF superfamily in inflammatory disease: translating basic insights. Trends Immunol. 2012;33(3):144-52. https://doi.org/10.1016/j.it.2011.10.004

6. Etxeberria I, Glez-Vaz J, Teijeira Á, Melero I. New emerging targets in cancer immunotherapy: CD137/4-1BB costimulatory axis. ESMO Open. 2020;4(Suppl 3):e000733. https://doi.org/10.1136/esmoopen-2020-000733

7. Vinay D, Kwon B. 4-1BB signaling beyond T cells. Cell Mol Immunol. 2011;8(4): 281-284 (2011). https://doi.org/10.1038/cmi.2010.82

8. Zapata JM, Perez-Chacon G, Carr-Baena P, Martinez-Forero I, Azpilikueta A, Otano I, Melero I. CD137 (4-1BB) Signalosome: Complexity Is a Matter of TRAFs. Front Immunol. 2018;9:2618. https://doi.org/10.3389/fimmu.2018.02618

9. Lin GH, Sedgmen BJ, Moraes TJ, Snell LM, Topham DJ, Watts TH. Endogenous 4-1BB ligand plays a critical role in protection from influenza-induced disease. J Immunol. 2009;182(2):934-947. https://doi.org/10.4049/jimmunol.182.2.934

10. Bang BR, Kim SJ, Yagita H, Croft M, Kang YJ. Inhibition of 4-1BBL-regulated TLR response in macrophages ameliorates endotoxin-induced sepsis in mice. Eur J Immunol. 2015;45(3):886-892. https://doi.org/10.1002/eji.201445174

11. Романова Е.Н, Серебрякова О.М, Говорин А.В., Филев А.П. Полиорганная дисфункция у больных гриппом H1N1/09, осложненным пневмонией. Забайкальский медицинский вестник. 2017;1:107-116. (in Russ).

12. Безопасность применения ремдесивира и тоцилизумаба при лечении COVID-19. Безопасность и риск фармакотерапии. 2020;8(3):160-162. https://doi.org/10.30895/2312-7821-2020-8-3-160-162

13. Sanchez-Paulete AR, Labiano S, Rodriguez-Ruiz ME, Azpilikueta A, Etxeberria I, Bolaños E, Lang V, Rodriguez M, Aznar MA, Jure-Kunkel M, Melero I. Deciphering СD137 (4-1BB) signaling in T-cell costimulation for translation into successful cancer immunotherapy. Eur J Immunol. 2016;46(3):513-522. https://doi.org/10.1002/eji.201445388

14. Yuan W, Xu C, Li B, Xia H, Pan Y, Zhong W, Xu L, Chen R, Wang B. Contributions of Costimulatory Molecule CD137 in Endothelial Cells. J Am Heart Assoc. 2021;10(11):e020721. https://doi.org/10.1161/JAHA.120.020721

15. Jung IH, Oh GT. The roles of CD137 signaling in atherosclerosis. Korean Circ J. 2016;46:753-761. https://doi.org/10.4070/kcj.2016.46.6.753

16. Jeon HJ, Choi JH, Jung IH, Park JG, Lee MR, Lee MN, Kim B, Yoo JY, Jeong SJ, Kim DY, Park JE, Park HY, Kwack K, Choi BK, Kwon BS, Oh GT. CD137 (4-1BB) deficiency reduces atherosclerosis in hyperlipidemic mice. Circulation. 2010;121(9):1124-1133. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.109.882704

17. Söderström LÅ, Tarnawski L, Olofsson PS. CD137: A checkpoint regulator involved in atherosclerosis. Atherosclerosis. 2018;272:66-72. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2018.03.007

18. Xu L, Geng T, Zang G, Bo L, Liang Y, Zhou H, Yan J. Exosome derived from CD137-modified endothelial cells regulates the Th17 responses in atherosclerosis. J Cell Mol Med. 2020;24(8):4659-4667. https://doi.org/10.1111/jcmm.15130

19. Kwon B. Regulation of Inflammation by Bidirectional Signaling through CD137 and Its Ligand. Immune Netw. 2012;12(5):176-180. https://doi.org/10.4110/in.2012.12.5.176