Вклад полиморфных вариантов гена транскрипционного фактора NFKB1 в развитие многофакторных заболеваний с воспалительным компонентом

NFKB1 – продукт одноименного гена – транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию генов-мишеней, кодирующих широкий спектр белков с важными для функционирования организма свойствами. Многочисленными исследованиями подтверждается вклад полиморфизма гена NFKB1 в процессы адаптации к климатогеографическим условиям, защиту от инфекционных агентов, а также патогенез многофакторных заболеваний. В материалах статьи обобщаются результаты опубликованных популяционно-генетических и когортных исследований в отношении гена NFKB1. Сводные данные о частотах аллелей гена NFKB1 (rs28362491, rs230521, rs4648068, rs3774937, rs3774959) у населения Европы, Африки, Южной и Восточной Азии, Америки, Востока России и Сибири (по данным открытых баз данных проектов 1000 Genomes и Siberian) иллюстрируют выраженную генетическую дифференциацию мировых популяций по полиморфным вариантам NFKB1, что косвенно подтверждает их селективную роль. Значимость выше перечисленных полиморфизмов в этиологии и патогенезе ряда социально-значимых нозологических форм изучена на основе анализа материалов статей, размещенных на платформе NCBI за период 2008–2021гг. В результате деконструкции данных литературы установлено, что изменения структуры промотора (del) и интронов (SNP-полиморфизм) способны модифицировать активность транскрипционного фактора NFKB1 через изменение экспрессии гена и активности его продукта. Данные литературы формируют неоднозначную картину ассоциаций полиморфных вариантов гена NFKB1 с онкологическими (рак яичников, желудка, молочной железы, мочевого пузыря, колоректальный рак, лимфома Ходжкина, меланома), сердечно-сосудистыми (ишемическая болезнь сердца, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда, варикозная болезнь), аутоиммунными и хроническими воспалительными заболеваниями (ожирение, хронический гепатит, ревматоидный артрит, болезнь Бехчета, псориаз, реакции острого воспаления на трансплантат). Неоднозначность установленных ассоциативных связей может быть обусловлена модифицирующим влиянием этнических и популяционных особенностей, а также интенсивностью воздействия флогогенных факторов. Тем не менее, публикуемые в материалах статьи сформированные сводные данные и обобщения могут быть использованы при разработке стратегии фундаментальных и скрининговых исследований в контексте этиологии и патогенеза многофакторных болезней.

1. Галимзянов Х.М., Тризно Н.Н., Лопухин Ю.М., Бодрова Т.А., Ноткинс A.Л., Сучкова Е.Н., Тризно М.Н., Левитан М.Е., Пальцев М.А., Сучков, С.В. Предиктивно-превентивная и персонифицированная медицина как новая отрасль здравоохранения и ее перспективы. Астраханский медицинский журнал. 2013;8(1):64-70.

2. Титова О.Н., Кузубова Н.А., Лебедева Е.С. Роль гипоксийного сигнального пути в адаптации клеток к гипоксии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(4):207-213. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2020-4-4-207-213

3. Borghaei RC, Gorski G, Seutter S, Chun J, Khaselov N, Scianni S. Zinc-binding protein-89 (ZBP-89) cooperates with NF-κB to regulate expression of matrix metalloproteinases (MMPs) in response to infammatory cytokines. Biochem Biophys Res Commun. 2016;471(4):503-509. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2016.02.045

4. Prescott JA, Mitchell JP, Cook SJ. Inhibitory feedback control of NFκB signalling in health and disease. Biochem J. 2021;478(13):2619- 2664. https://doi.org/10.1042/BCJ20210139

5. Angom RS, Zhu J, Wu A, Sumitra M, Pham V, Dutta S, Wang E, Madamsetty VS, Perez-Cordero G, Huang H-S, Mukhopadhyay D, Wang Y. LCC-09, a Novel Salicylanilide Derivative, Exerts Anti-Infammatory Effect in Vascular Endothelial Cells. J Infamm Res. 2021;14:4551- 4565. https://doi.org/10.2147/JIR.S305168

6. Арабидзе Г.Г. Клиническая иммунология атеросклероза - от теории к практике. Атеросклероз и дислипидемии. 2013;1(10):4-19.

7. Serasanambati M, Chilakapati SR. Function of Nuclear Factor Kappa B (NF-kB) in human diseases-A Review. South Indian Journal of Biological Sciences. 2016;2(4):368. https://doi.org/10.22205/sijbs/2016/v2/i4/103443

8. Богданов А.Н., Камилова Т.А., Цыган Е.Н. Роль апоптоза в патогенезе ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2005;43(6):56-62.

9. Caviedes А, Lafourcade С, Soto С, Wyneken U. BDNF/NF-κB Signaling in the Neurobiology of Depression. Current Pharmaceutical Design. 2017;23(21):3154-3163. https://doi.org/10.2174/1381612823666170111141915

10. Астраханова Т.А., Уразов М.Д., Усенко А.В., Митрошина Е.В., Мищенко Т.А., Щелчкова Н.А., Ведунова М.В. BDNF-опосредованная регуляция функционального состояния митохондрий клеток головного мозга в условиях гипоксии. Современные технологии в медицине. 2018;10(3):88-94. https://doi.org/10.17691/stm2018.10.3.10

11. Zhang L, Zhao J, Gurkar A, Niedernhofer LJ, Robbins PD. Methods to Quantify the NF-κB Pathway During Senescence. Methods Mol Biol. 2019;1896:231-250. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-8931-7_18

12. Song L, Li J, Zhang D, Liu Z, Ye J, Zhan Q, Shen H, Whiteman M, Huang C. IKKβ programs to turn on the GADD45α–MKK4–JNK apoptotic cascade specifcally via p50 NF-κB in arsenite response. J Cell Biol. 2006;175(4):607-617. https://doi.org/10.1083/jcb.200602149

13. Huang T, Kang W, Zhang B, Wu F, Dong Y, Tong J H M, Yang W, Zhou Y, Zhang L, Cheng ASL, Yu J, To KF. miR-508-3p concordantly silences NFKB1 and RELA to inactivate canonical NF-κB signaling in gastric carcinogenesis. Molecular Cancer.2016;15(1). https://doi.org/10.1186/s12943-016-0493-7

14. Zinatizadeh MR, Schock B, Chalbatani GM, Zarandi PK, Jalali SA, Miri SR. The Nuclear Factor Kappa B (NF-kB) signaling in cancer development and immune diseases. Genes Dis. 2020;8(3):287-297. https://doi.org/10.1016/j.gendis.2020.06.005

15. Mitchell S, Vargas J, Hoffmann A. Signaling via the NFκB system. Wiley Interdiscip Rev Syst Biol Med. 2016;8(3):227-241. https://doi.org/10.1002/wsbm.1331

16. NFKB1 nuclear factor kappa B subunit 1 [Homo sapiens (human)]. Gene ID: 4790. 2022. Ссылка активна на 08.05.2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/4790

17. rs230521 RefSNP Report. 2022. Ссылка активна на 08.05.2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs230521

18. rs4648068. RefSNP Report. 2022. Ссылка активна на 08.05.2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs4648068

19. rs28362491. RefSNP Report. 2022. Ссылка активна на 08.05.2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs28362491

20. rs3774937 RefSNP Report. 2022. Ссылка активна на 08.05.2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs3774937

21. rs3774959 RefSNP Report. 2022. Ссылка активна на 08.05.2022. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/snp/rs3774959

22. Chen LP, Cai PS, Liang H.B. Association of the genetic polymorphisms of NFKB1 with susceptibility to ovarian cancer. Genet Mol Res. 2015;14(3): 8273-8282. https://doi.org/10.4238/2015.July.27.15

23. Lu R, Gao X, Chen Y. Ni J, Yu Y, Li S, Guo L. Association of an NFKB1 intron SNP (rs4648068) with gastric cancer patients in the Han Chinese population. BMC Gastroenterol. 2012;12:87. https://doi.org/10.1186/1471-230X-12-87

24. Wang Y, Wu B, Zhang M, Miao H, Sun J. Signifcant association between rs28362491 polymorphism in NF-κB1 gene and coronary artery disease: a meta-analysis. BMC Cardiovasc Disord. 2020;20(1):278. https://doi.org/10.1186/s12872-020-01568-0

25. Luo JY, Li YH, Fang BB, Tian T, Liu F, Li XM, Gao XM, Yang Yn. NFKB1 gene rs28362491 ins/del variation is associated with higher susceptibility to myocardial infarction in a Chinese Han population. Scientifc Reports. 2020;10(1):19518. https://doi.org/10.1038/s41598-020-72877-9

26. Li X, Gao Y, Zhou H, Xu W, Li P, Zhou J, Xu T, Yu B, Xu Z, Zou Q, Yin C, Cai H, Shen W. The relationship between functional promoter -94 ins/del ATTG polymorphism in NF-κ B1 gene and the risk of urinary cancer. Cancer biomarkers. 2016;16(1):11-17. https://doi.org/10.3233/CBM-150536

27. Escobar GF, Arraes JA, Bakos L, Ashton-Prolla P, Giugliani R, Callegari-Jacques SM, Santos SE, Bakos RM. Polymorphisms in CYP19A1 and NFKB1 genes are associated with cutaneous melanoma risk in southern Brazilian patients. Melanoma Research. 2016;26(4):348-353. https://doi.org/10.1097/CMR.0000000000000267

28. Elkhawaga SY, Gomaa MH, Elsayed MM, Ebeed AA. NFKB1 promoter -94 insertion/deletion ATTG polymorphism (rs28362491) is associated with severity and disease progression of rheumatoid arthritis through interleukin-6 levels modulation in Egyptian patients. Clinical Rheumatology. 2021;40(7):2927-2937. https://doi.org/10.1007/s10067-021-05584-z

29. Hamadou I, Garritano S, Romanel A, Naimi D, Hammada T, Demichelis F. Inherited variant in NFκB‐1 promoter is associated with increased risk of IBD in an Algerian population and modulates SOX9 binding. Cancer Reports. 2020;3(3):е1240. https://doi.org/10.1002/cnr2.1240

30. Yenmis G, Soydas T, Arkan H, Tasan E, Kanigur Sultuybek G. Genetic Variation in NFKB1 Gene Infuences Liver Enzyme Levels in Morbidly Obese Women. Arch Iran Med. 2018;21(1):13-18.

31. Li HT, Gao L, Shen Z, Li CY, Li K, Li M, Lv Y, Li CX, Gao T, Liu YF. Association study of NFKB 1 and SUMO 4 polymorphisms in Chinese patients with psoriasis vulgaris. Arch Dermatol Res. 2008;300(8):425- 433. https://doi.org/10.1007/s00403-008-0843-4

32. Jin SY, Luo JY, Li XM, Liu F, Ma YT, Gao XM, Yang YN. NFKB1 gene rs28362491 polymorphism is associated with the susceptibility of acute coronary syndrome. Bioscience Reports. 2019;39(4):BSR20182292. https://doi.org/10.1042/BSR20182292

33. Mohd Suzairi MS, Tan SC, Ahmad Aizat AA, Mohd Aminudin M, Siti Nurfatimah MS, Andee ZD, Ankathil R. The functional -94 insertion/ deletion ATTG polymorphism in the promoter region of NFKB1 gene increases the risk of sporadic colorectal cancer. Cancer epidemiology. 2013;37(5):634-638. https://doi.org/10.1016/j.canep.2013.05.007

34. Fakhir F, Lkhider M, Badre W, Alaoui R, Pineau P, Ezzikouri S, Benjelloun S. The -94Ins/DelATTG polymorphism in NFκB1 promoter modulates chronic hepatitis C and liver disease progression. Infect Gen Evol. 2016;39:141-146. https://doi.org/10.1016/j.meegid.2016.01.023

35. Kuba A, Raida L, Mrazek F, Schneiderová P, Kriegová E, Langová K, Furst T, Furstova J, Faber E, Papajík T. NFKB1 gene single-nucleotide polymorphisms: implications for graft-versus-host disease in allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Ann Hematol. 2020;99(3):609-618. https://doi.org/10.1007/s00277-020-03935-5

36. Papa S, Bubici C, Zazzeroni F, Pham CG, Kuntzen C, Knabb JR, Dean K, Franzoso G. The NF-kBmediated control of the JNK cascade in the antagonism of programmed cell death in health and disease. Cell Death Differ. 2006;13(5):712-729. https://doi.org/10.1038/sj.cdd.4401865

37. Hsu FT, Chiang IT, Wang WS. Induction of apoptosis through extrinsic/intrinsic pathways and suppression of ERK/NF-κB signalling participate in anti-glioblastoma of imipramine. J Cell Mol Med. 2020;24(7):3982-4000. https://doi.org/10.1111/jcmm.15022

38. Tilborghs S, Corthouts J, Verhoeven Y, Arias D, Rolfo C, Trinh XB, van Dam PA. The role of Nuclear Factor-kappa B signaling in human cervical cancer. Crit Rev Oncol Hematol. 2017;120:141-150. https://doi.org/10.1016/j.critrevonc.2017.11.001

39. Schonfeld SJ, Bhatti P, Brown EE, Linet MS, Simon SL, Weinstock RM, Hutchinson АА, Stovall М, Preston DL, Alexander ВН, Doody ММ, Sigurdson AJ. Polymorphisms in oxidative stress and infammation pathway genes, low-dose ionizing radiation, and the risk of breast cancer among US radiologic technologists. Cancer Сauses Сontrol. 2010;21(11):1857-1866.https://doi.org/10.1007/s10552-010-9613-7

40. Ghali RM, Mahjoub S, Zaied S, Bhiri H, Bahia W, Mahjoub T, Almawi WY. Association of Genetic Variants in NF-kB with Susceptibility to Breast Cancer: a Case Control Study. Pathol Oncol Res. 2018;25(4):1395-1400. https://doi.org/10.1007/s12253-018-0452-2

41. Yu Y, Liu H, Jin M, Zhang M, Pan Y, Zhang S, Li Q, Chen K. The Joint Association of REST and NFKB1 Polymorphisms on the Risk of Colorectal Cancer. Ann Hum Genet. 2012;76(4):269-276. https://doi.org/10.1111/j.1469-1809.2012.00709.x

42. Seufert BL, Poole EM, Whitton JA, Xiao L, Makar K, Campbell PT, Kulmacz RJ, Baron JA, Newcomb PA, Slattery ML, Potter JD, Ulrich CM. IκBKβ and NFκB1, NSAID use and risk of colorectal cancer in the Colon Cancer Family Registry. Carcinogenesis. 2013;34(1):79-85. https://doi.org/10.1093/carcin/bgs296

43. Chang ET, Birmann BM, Kasperzyk JL, Conti DV, Kraft P, Ambinder RF, Zheng T, Mueller NE. Polymorphic Variation in NFKB1 and Other Aspirin-Related Genes and Risk of Hodgkin Lymphoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(3):976-986. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-08-1130

44. Kim HM, Oh S, Yang JY, Sun HJ, Jang M, Kang D, Son KH, Byun K. Evaluating Whether Radiofrequency Irradiation Attenuated UV-BInduced Skin Pigmentation by Increasing Melanosomal Autophagy and Decreasing Melanin Synthesis. Int J Mol Sci. 2021;22(19):10724. https://doi.org/10.3390/ijms221910724

45. Jain T, Nikolopoulou EA, Xu Q, Qu A. Hypoxia inducible factor as a therapeutic target for atherosclerosis. Pharmacol Ther. 2018;183:22- 33. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2017.09.003

46. Malaponte G, Signorelli SS, Bevelacqua V, Polesel J, Taborelli M, Guarneri C, Fenga C, Umezawa K, Libra M. Increased Levels of NF-kB-Dependent Markers in Cancer-Associated Deep Venous Thrombosis. PLoS One. 2015;10(7):e0132496. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0132496

47. Shadrina AS,Voronina EN, Smetanina MA, Tsepilov YA, Sevost’ianova KS, Shevela AI, Seliverstov EI, Zakharova E, Ilyukhin EA, Kirienko AI, Zolotukhin IA, Filipenko M. Polymorphisms in infammationrelated genes and the risk of primary varicose veins in ethnic Russians. Immunol Res. 2017;66(1):141-150. https://doi.org/10.1007/s12026-017-8981-4

48. Николаева Л.И., Колотвин А.В., Самоходская Л.М., Сапронов Г.В., Макашова В.В., Самохвалов Е.И., Альховский С.В., Гришечкин А.Е., Беляева Н.М., Гибадулин Р.А. Анализ влияния генетических факторов вируса гепатита С и полиморфизма генов инфицированных людей на развитие фиброза печени. Эпидемиология и инфекционные болезни. 2012;17(5):7-13. https://doi.org/10.17816/EID40683

49. Arsentieva NA, Semenov AV, Totolian AA. The role of cytokine genes polymorphism in hepatitis C virus infection. Infektsiia Immun. 2014;2(4):687. https://doi.org/10.15789/2220-7619-2012-4-687-698

50. Hatemi G, Christensen R, Bang D, Bodaghi B, Çelik AF, Fortune F, Gaudric J, Gul A, Kötter I, Leccese P, Mahr, Moots RJ, Ozguler Y, Richter JG, Saadoun D, Salvarani C, Scuderi F, Sfkakis PP, Siva A, Stanford MR, Tuğal-Tutkun İ, West R, Yurdakul S, Olivieri I, Yazici H. 2018 update of the EULAR recommendations for the management of Behçet’s syndrome. Ann Rheum Dis. 2018;77(6):808-818. https://doi.org/10.1136/annrheumdis-2018-213225

51. Carmona FD, Martín J, González-Gay MA. Genetics of vasculitis. Curr Opin Rheumatol. 2015;27(1):10-7. https://doi.org/10.1097/BOR.0000000000000124

52. Kaya TI. Genetics of Behçet's Disease. Patholog Res Int. 2012; 2012:912589. https://doi.org/10.1155/2012/912589

53. Jiang Y, Wang H, Yu H, Li L, Xu D, Hou S, Kijlstra A, Yang P.Two Genetic Variations in the IRF8 region are associated with Behçet’s disease in Han Chinese. Scientifc Reports. 2016;6(1):19651. https://doi.org/10.1038/srep19651

54. Icer MA, Gezmen-Karadag M. The multiple functions and mechanisms of osteopontin. Clin Biochem. 2018;59:17-24. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2018.07.003

55. Ray-Jones H, Eyre S, Barton A, Warren RB. One SNP at a time: moving beyond GWAS in psoriasis. J Invest Dermatol. 2016;136(3):567- 573. https://doi.org/10.1016/j.jid.2015.11.025

56. Chandra A, Ray A, Senapati S, Chatterjee R. Genetic and epigenetic basis of psoriasis pathogenesis. Mol Immunol. 2015;64(2):313-323. https://doi.org/10.1016/j.molimm.2014.12.014

57. Harden JL, Krueger JG, Bowcock AM. The immunogenetics of psoriasis: a comprehensive review. J Autoimmun. 2015;64:66-73. https://doi.org/10.1016/j.jaut.2015.07.008