Возможности использования иммуносупрессоров и их аэрозольной доставки в легкие при лечении COVID-19 (аналитический обзор)

Одним из приоритетных направлений современной медицины является повышение эффективности лечения COVID-19, являющегося причиной тяжелых осложнений, часто обусловливающих летальный исход. С учетом патофизиологических особенностей заболевания, характеризующегося частым наличием гипериммунного ответа на патоген, определённый потенциал в этом плане заложен в средствах иммуносупрессивного действия (СИСД). Наиболее перспективными из них признаны иммунобиологические препараты, обладающие прецизионным иммуносупрессивным действием, к которым относятся моноклональные антитела (МКАТ). Однако появились единичные работы, предлагающие использование цитостатиков, в том числе и в ингаляционном виде, от применения которых с целью лечения воспаления дыхательных путей (ДП), как хорошо известно, отказались еще в 1990-е годы в силу их малой эффективности и сопряженности с целым рядом грозных побочных эффектов. Определение целесообразности использования данной группы препаратов с современных позиций – цель обзора. Рассмотрены возможности и некоторых других СИСД, в том числе и иммунобиологических препаратов, составляющих тренд в современной медицине. Дан анализ эффективности воздействия различных подгрупп СИСД, в том числе и при ингаляционном их введении в ДП. Отражены методы и подходы их использования, преимущества и недостатки, оценка целесообразности и перспективы их применения. Эффективность цитостатиков и ингибиторов кальциневрина при лечении воспаления ДП при COVID-19 остаётся не подтвержденной и бесперспективной. Перспективными средствами в этом плане являются биологические препараты, включая моноклональные антитела и средства пуринергической регуляции.

1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, Cheng Z, Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, Xie J, Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30183-5

2. Кобылянский В.И. Морфофункциональные изменения в проводящих и респираторных отделах бронхолегочной системы при COVID-19 (аналитический обзор). Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2021;10(2):69-77. https://doi.org/10.33029/2305-3496-2021-10-2-69-77

3. Hojyo S, Uchida M, Tanaka K, Hasebe R, Tanaka Y, Murakami M, Hirano T. How COVID-19 induces cytokine storm with high mortality. Inflamm Regen. 2020;40:37. https://doi.org/10.1186/s41232-020-00146-3

4. Fehr AR, Perlman S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods Mol Biol. 2015;1282:1-23. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-2438-7_1

5. Кобылянский В.И. Возможности использования иммуносупрессоров и их аэрозольной доставки в легкие при лечении тяжелой бронхиальной астмы. Клиническая фармакология и терапия. 2022. (31) 2: 69-75. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2022-2-69-75.

6. Немчинов Н.Н. Применение тиофосфамида при лечении больных бронхиальной астмой. Врачебное дело. 1973;9:9-11.

7. Тюляндин С.А., Самойленко И.В., Измерова Н.И., Кузьмина Л.П., Королева Е.П., Тихонова Г.И. Руководство для медицинского персонала по безопасному обращению с противоопухолевыми препаратами. Москва: НИИ медицины труда РАН; 2012. Ссылка активна на 06.07.2022. https://rosoncoweb.ru/standarts/medical_staff/001.pdf6

8. Fukaya H, Iimura A, Hoshiko K, Fuyumuro T, Noji S, Nabeshima T. A cyclosporin A/maltosyl-alpha-cyclodextrin complex for inhalation therapy of asthma. Eur Respir J. 2003;22(2):213-219. https://doi.org/10.1183/09031936.03.00018202

9. Yuan Y, Che X, Zhao M, Wang Y, Liu Y, Schwendeman A, Li S. Development of cyclosporine A microemulsion for parenteral delivery. J Microencapsul. 2015;32(3):273-280. https://doi.org/10.3109/02652048.2015.1010461

10. Cyclosporine formulations for use in the prevention or treatment of pulmonary chronic graft rejection. European patent application. 2015;EP 3069711 A1 20160921 (EN).

11. Bustamante-Marin XM, Ostrowski LE. Cilia and Mucociliary Clearance. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2017;9(4):a028241. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028241

12. Trammer B, Amann A, Haltner-Ukomadu E, Tillmanns S, Keller M, Högger P. Comparative permeability and diffusion kinetics of cyclosporine A liposomes and propylene glycol solution from human lung tissue into human blood ex vivo. Eur J Pharm Biopharm. 2008;70(3):758-764. https://doi.org/10.1016/j.ejpb.2008.07.00112

13. Ahmad J, Akhter S, Rizwanullah M, Amin S, Rahman M, Ahmad MZ, Rizvi MA, Kamal MA, Ahmad FJ. Nanotechnology-based inhalation treatments for lung cancer: state of the art. Nanotechnol Sci Appl. 2015;8:55-66. https://doi.org/10.2147/NSA.S49052

14. Соколов Е.И., Стефани Д.В., Филонов В.К., Муромцев А.В. Способ лечения бронхиальной астмы. Патент СССР на изобретение №701639. 05.12.1979. Бюл. №45. Ссылка активна на 18 августа 2020. https://patents.su/2-701639-sposob-lecheniya-bronkhialnojj-astmy.html

15. Кобылянский В.И., Артюшкин А.В. Способ аэрозольтерапии. Патент СССР на изобретение №1524904 А1. 30.11.1989. Бюл. №44. Ссылка активна на 18 августа 2020. https://patents.su/3-1524904-sposob-aehrozolterapii.html

16. Соколов Е.И., Зыков К.А., Пухальский А.Л., Цыпленкова В.Г., Шевелев В.И. Ингаляции ультрамалых доз алкирующих препаратов в лечении бронхиальной астмы. Пульмонология. 2002;3:82-88.

17. Соколов Е.И., Зыков К.А., Шилкин Г.М., Гришина Т.И., Шевелев В.И., Пухальский А.Л., Цыпленкова В.Г. Препарат для лечения бронхиальной астмы и способ ее лечения. Патент РФ №2162322. С1. 03.02.2000. Ссылка активна на 18 августа 2020. file:///C:/Users/79236/Desktop/ПРЕПАРАТ_ДЛЯ_ЛЕЧЕНИЯ_БРОНХИАЛЬНОЙ_АСТМЫ_И_СПОСОБ_ЕЕ_ЛЕЧЕНИЯ.pdf.

18. Pukhalsky AL, Shmarina GV. Stimulatory and protective effects of alkylating agents applied in ultra-low concentrations. Pharmacology. 2001;62(3):129-132. https://doi.org/10.1159/000056084

19. Синицын Е.А., Зыкова А.А., Шамин Р.В., Рвачева А.В., Богатырева А.О., Шаповаленко Т.В., Марьин Г.Г., Зыков К.А. Эффективность и безопасность применения ингаляций ультранизких доз мелфалана в лечении госпитализированных пациентов с COVID-19. Acta Biomedica Scientifica. 2022;7(2):12-23. https://doi.org/10.29413/ABS.2022-7.2.2

20. Enderby C, Keller CA. An overview of immunosuppression in solid organ transplantation. Am J Manag Care. 2015;21(1 Suppl):s12-23.

21. de Wilde AH, Falzarano D, Zevenhoven-Dobbe JC, Beugeling C, Fett C, Martellaro C, Posthuma CC, Feldmann H, Perlman S, Snijder EJ. Alisporivir inhibits MERS- and SARS-coronavirus replication in cell culture, but not SARS-coronavirus infection in a mouse model. Virus Res. 2017;228:7-13. https://doi.org/10.1016/j.virusres.2016.11.011

22. Revannasiddaiah S, Kumar Devadas S, Palassery R, Kumar Pant N, Maka VV. A potential role for cyclophosphamide in the mitigation of acute respiratory distress syndrome among patients with SARSCoV-2. Med Hypotheses. 2020;144:109850. https://doi.org/10.1016/j.mehy.2020.109850

23. Panoskaltsis N. Are all cytokine storms the same? Cancer Immunol Immunother. 2021;70(4):887-892. https://doi.org/10.1007/s00262-020-02822-2

24. Wang H, Wang Z, Cao W, Wu Q, Yuan Y, Zhang X. Regulatory T cells in COVID-19. Aging Dis. 2021;12(7):1545-1553. https://doi.org/10.14336/AD.2021.0709

25. Flores C, Fouquet G, Moura IC, Maciel TT, Hermine O. Lessons to Learn From Low-Dose Cyclosporin-A: A New Approach for Unexpected Clinical Applications. Front Immunol. 2019;10:588. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.00588

26. Bołtuć K, Bielejewska A, Coloma-Millar A, Dziugieł R, Bociek A, Perkowska-Ptasińska A, Jaroszyński A. Case Report: Cyclophosphamide in COVID-19 - when an absolute contraindication is an absolute necessity. F1000Res. 2021;10:829. https://doi.org/10.12688/f1000research.55625.2

27. Busse WW. Biological treatments for severe asthma: A major advance in asthma care. Allergol Int. 2019;68(2):158-166. https://doi.org/10.1016/j.alit.2019.01.004

28. Jackson DJ, Busse WW, Bacharier LB, Kattan M, O'Connor GT, Wood RA, Visness CM, Durham SR, Larson D, Esnault S, Ober C, Gergen PJ, Becker P, Togias A, Gern JE, Altman MC. Association of respiratory allergy, asthma, and expression of the SARS-CoV-2 receptor ACE2. J Allergy Clin Immunol. 2020;146(1):203-206.e3. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2020.04.009

29. Rachel A. Astra Zeneca to seek regulatory approval for COVID-19 prevention antibody. BioPharma. 2021. Available at: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/08/20/AstraZeneca-to-seek-regulatory-approval-for-COVID-19-prevention-antibody. Accessed: 18 August, 2020.

30. Byrn J. First monoclonal antibody treatment for COVID-19 approved for use in UK. BioPharma. 2021. Available at: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/08/20/First-monoclonal-antibody-treatment-forCOVID-19-approved-for-use-in-UK. Accessed: 18 August, 2020.

31. Byrn J. WHO endorses IL-6 receptor blockers for COVID-19, Roche engaging with agency on guideline implications. BioPharma. 2021. Available at: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/07/07/WHO-endorses-IL-6-receptor-blockers-for-COVID-19-Roche-engaging-with-agency-on-guideline-implications. Accessed: 18 August, 2020.

32. Radulescu A, Istrate A, Muntean M. Treatment with Tocilizumab in Adult Patients with Moderate to Critical COVID-19 Pneumonia: A Single-Center Retrospective Study. Int J Infect Dis. 2022;117:1-7. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2022.01.048

33. Hermine O, Mariette X, Tharaux PL, Resche-Rigon M, Porcher R, Ravaud P; CORIMUNO-19 Collaborative Group. Effect of Tocilizumab vs Usual Care in Adults Hospitalized With COVID-19 and Moderate or Severe Pneumonia: A Randomized Clinical Trial. JAMA Intern Med. 2021;181(1):32-40. https://doi.org/10.1001/jamainternmed.2020.682034

34. Моисеев С.В., Авдеев С.Н., Тао Е.А., Бровко М.Ю., Яворовский А.Г., Умбетова К.Т., Буланов Н.М., Зыкова А.С., Акулкина Л.А., Смирнова И.Г., Фомин В.В. Эффективность тоцилизумаба у пациентов с COVID-19, госпитализированных в ОРИТ: ретроспективное когортное исследование. Клиническая фармакология и терапия. 2020;29(4):17-22 https://doi.org/10.32756/0869-5490-2020-4-17-25

35. Keller MJ, Kitsis EA, Arora S, Chen JT, Agarwal S, Ross MJ, Tomer Y, Southern W. Effect of Systemic Glucocorticoids on Mortality or Mechanical Ventilation in Patients With COVID-19. J Hosp Med. 2020;15(8):489-493. https://doi.org/10.12788/jhm.3497

36. Trinh HKT, Nguyen TVT, Choi Y, Park HS, Shin YS. The synergistic effects of clopidogrel with montelukast may be beneficial for asthma treatment. J Cell Mol Med. 2019;23(5):3441-3450. https://doi.org/10.1111/jcmm.14239

37. Jayarangaiah A, Kariyanna PT, Chen X, Jayarangaiah A, Kumar A. COVID-19-Associated Coagulopathy: An Exacerbated Immunothrombosis Response.Clin Appl Thromb Hemost.2020;26:1076029620943293. https://doi.org/10.1177/1076029620943293

38. Серебряная Н.Б., Шанин С.Н., Фомичева Е.Е., Якуцени П.П. Тромбоциты как активаторы и регуляторы воспалительных иммунных реакций. Часть 2. Тромбоциты как участники иммунных реакций. Медицинская иммунология. 2019;21(1):9-20. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2019-1-9-20

39. Leyva-Grado VH, Tan GS, Leon PE, Yondola M, Palese P. Direct administration in the respiratory tract improves efficacy of broadly neutralizing anti-influenza virus monoclonal antibodies. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(7):4162-4172. https://doi.org/10.1128/AAC.00290-15

40. Bryne J. Inhaled mAb therapy against COVID-19 in the works: ‘The product is not dependent on cold chain distribution and storage. BioPharma. 2021. Available at: https://www.biopharma-reporter.com/Article/2021/06/25/Inhaled-mAb-therapy-against-COVID-19-in-theworks-The-product-is-not-dependent-on-cold-chain-distribution-andstorage. Accessed: 18 August, 2020.

41. Faas MM, Sáez T, de Vos P. Extracellular ATP and adenosine: The Yin and Yang in immune responses? Mol Aspects Med. 2017;55:9-19. https://doi.org/10.1016/j.mam.2017.01.002.

42. Оковитый С.В. Клиническая фармакология иммуносупрессантов. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. 2003;20(2):2-34.

43. Barletta KE, Ley K, Mehrad B. Regulation of neutrophil function by adenosine. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32(4):856-864. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.111.226845

44. Le TT, Berg NK, Harting MT, Li X, Eltzschig HK, Yuan X. Purinergic signaling in pulmonary inflammation. Front Immun. 2019;10:1633. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01633

45. Hill LM, Gavala ML, Lenertz LY, Bertics PJ. Extracellular ATP may contribute to tissue repair by rapidly stimulating purinergic receptor X7-dependent vascular endothelial growth factor release from primary human monocytes. J Immunol. 2010;185:3028-3034.

46. Гусев Е.Ю., Зотова Н.В., Лазарев М.А. Цитокиновый ответ и другие отличительные особенности критических фаз системного воспаления при сепсисе. Медицинская иммунология .2014;16(2):173-182. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2014-2-173-182

47. Сивак К.В., Васин А.В., Егоров В.В., Цветков В.Б., Кузьмич Н.Н., Савина В.А., Киселев О.И. Аденозиновый рецептор А2А как лекарственная мишень для терапии сепсиса. Молекулярная биология. 2016;50(2):231-245 https://doi.org/10.7868/S0026898416020233

48. Tang N, Li D, Wang X, Sun Z. Abnormal coagulation parameters are associated with poor prognosis in patients with novel coronavirus pneumonia. J Thromb Haemost. 2020;18(4):844-847. https://doi.org/10.1111/jth.14768

49. Tang N, Bai H, Chen X. Anticoagulant treatment is associated with decreased mortality in severe coronavirus disease 2019 patients with coagulopathy. J Thromb Haemost. 2020;18 (5):1094-1099. https://doi.org/10.1111/jth.14817

50. Lazarowski ER, Boucher RC. Purinergic receptors in airway epithelia. Curr Opin Pharmacol. 2009;9(3):262-267. https://doi.org/10.1016/j.coph.2009.02.004

51. Davis CW, Lazarowski E. Coupling of airway ciliary activity and mucin secretion to mechanical stresses by purinergic signaling. Respir Physiol Neurobiol. 2008;163(1-3):208-213. https://doi.org/10.1016/j.resp.2008.05.015

52. Varani K, Caramori G, Vincenzi F. Alteration of Adenosine Receptors in Patients with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Am J Respir Crit Care Med. 2006;173(4):398-406. https://doi.org/10.1164/rccm.200506-869OC

53. Кобылянский В.И. Мукоцилиарная система. Фундаментальные и прикладные аспекты. Москва: БИНОМ, 2008. 418 с.

54. Spiess BD, Sitkovsky M, Correale P, Gravenstein N, Garvan C, Morey TE, Fahy BG, Hendeles L, Pliura TJ, Martin TD, Wu V, Astrom C, Nelson DS. Case Report: Can Inhaled Adenosine Attenuate COVID-19? Front Pharmacol. 2021;12:676577. https://doi.org/10.3389/fphar.2021.676577

55. The ARCTIC Trial: Aerosolized Inhaled Adenosine Treatment in Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) The Caused by COVID-19. 2021. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04588441. Accessed: 18 August, 2020.