Иммунологические и генетические предикторы рака молочной железы

Цель. Выявить предполагаемые ассоциации идиотипических антител класса А против бензо[а]пирена, эстрадиола и прогестерона (IgA₁ -Bp, IgA₁ -E2, IgA₁ -Pg) в комбинации с антиидиотипическими антителами класса G к эстрадиолу и прогестерону (IgG₂ -E2 и IgG₂ - Pg), а также полиморфных вариантов генов CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1, CYP17A1, CYP19A1, GSTM1, GSTT1, GSTM1 с раком молочной железы (РМЖ) I стадии.

Материалы и методы. Идиотипические и антиидиотипические антитела исследовали с помощью ELISA в сыворотке крови 240 здоровых женщин и 505 больных РМЖ I стадии. Генотипирование CYP1A1 (rs4646903), CYP1A2 (rs762551), CYP1B1 (rs1056836), CYP19A1 (rs2470152), GSTM1(del), GSTT1(del) и GSTP1 (rs1695) 530 здоровых женщин и 694 больных РМЖ I стадии проводили с помощью ПЦР в режиме реального времени.

Результаты. Низкие значения индивидуальных соотношений IgA₁ -Bp/IgA₁ -Pg≤1 в комбинации с низкими уровнями IgG₂ -E2≤4 и высокими уровнями IgG₂ -Pg>2 были обнаружены в сыворотке крови 20,6% здоровых женщин и 4,5% больных РМЖ (p=0,006; OR=1,8) и у 6,4% против 18,3% соответственно (p<0,0001; OR=3,3). Эти два варианта были объединены и обозначены как проканцерогенный иммунологический фенотип. Выявленные ассоциации были характерными только для больных РМЖ с ER+ опухолями. Полиморфизм гена rs1695 GSTP1 оказался ассоциированным только с ERРМЖ (p=0,004; OR=1,56). Не было обнаружено никаких взаимосвязей между исследованными антителами и полиморфизмами в генах CYP и GST.

Заключение. Проканцерогенный иммунологический фенотип и полиморфизм rs1695 GSTP1 можно рассматривать как независимые предикторы соответственно ER+ и ERРМЖ.

1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer Statistics, 2020. CA Cancer J Clin. 2020;70(1):7-30. https://doi.org/10.3322/caac.21590

2. Злокачественные новообразования в России в 2020 году (заболеваемость и смертность). Под ред. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О. Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2021. Ссылка активна на 28.10.2022. https://oncology-association.ru/wp-content/uploads/2021/11/zis-2020-elektronnaya-versiya.pdf

3. Имянитов Е.Н. Роль молекулярно-генетической диагностики в практической онкологии. Практическая онкология. 2019;20(4):261-273. https://doi.org/10.31917/2004261

4. Sneha S, Baker SC, Green A, Storr S, Aiyappa R, Martin S, Pors K. Intratumoural Cytochrome P450 Expression in Breast Cancer: Impact on Standard of Care Treatment and New Efforts to Develop Tumour-Selective Therapies. Biomedicines. 2021;9(3):290. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030290

5. Farmohammadi A, Arab-Yarmohammadi V, Ramzanpour R. Association analysis of rs1695 and rs113827 2 variations in GSTP1 gene and breast cancer susceptibility. Asian Pac J Cancer Prev. 2020;21(4):11671172. https://doi.org/10.31557/APJCP.2020.21.4.1167

6. Almeida M, Soares M, Fonseca-Moutinho J, Ramalhinho AC, Breitenfeld L. Infl of Estrogenic Metabolic Pathway Genes Polymorphisms on Postmenopausal Breast Cancer Risk. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(2):94. https://doi.org/10.3390/ph14020094

7. Ambrosone CB, Abrams SM, Gorlewska-Roberts K, Kadlubar FF. Hair dye use, meat intake, and tobacco exposure and presence of carcinogen-DNA adducts in exfoliated breast ductal epithelial cells. Arch Biochem Biophys. 2007;464(2):169-175. https://doi.org/16917510.1016/j.abb.2007.05.018

8. Sagiv SK, Gaudet MM, Eng SM, Abrahamson PE, Shantakumar S, Teitelbaum SL, Bell P, Thomas JA, Neugut AI, Santella RM, Gammon MD. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts and survival among women with breast cancer. Environ Res. 2009;109(3):287291. https://doi.org/10.1016/j.envres.2008.11.005

9. Yang L, Zahid M, Liao Y, Rogan EG, Cavalieri EL, Davidson NE, Yager JD, Visvanathan K, Groopman JD, Kensler TW. Reduced formation of depurinating estrogen–DNA adducts by sulforaphane or KEAP1 disruption in human mammary epithelial MCF-10A cells. Carcinogenesis. 2013;34(11):2587-2592. https://doi.org/10.1093/carcin/bgt246

10. Yager JD. Mechanisms of estrogen carcinogenesis: The role of E2/ E1–quinone metabolites suggests new approaches to preventive intervention – A review. Steroids. 2015;99(0 0):56-60. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2014.08.006

11. Cavalieri EL, Rogan EG, Zahid M. Critical depurinating DNA adducts: Estrogen adducts in the etiology and prevention of cancer and dopamine adducts in the etiology and prevention of Parkinson's disease. Int J Cancer. 2017;141(6):1078-1090. https://doi.org/10.1002/ijc.30728

12. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Российский иммунологический журнал. 2019;13(1):44-52. https://doi.org/10.31857/S102872210005019-5

13. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Воронина Е.Н., Колпинский Г.И. Иммунологический дисбаланс, генетический полиморфизм ферментов биотрансформации и рецепторы стероидных гормонов в опухоли у больных раком молочной железы. Медицинская иммунология. 2022;24(4):765-778. https://doi.org/10.15789/1563-0625-IIG-2493

14. Greiner M, Pfeiffer D, Smith RD. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev Vet Med. 2000;45:23-41. https://doi.org/10.1016/S01675877(00)00115-X

15. Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И., Глушков А.Н. Ассоциации антител, специфичных к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону, с эстрогеновыми рецепторами в опухолевой ткани при раке молочной железы. Фундаментальная и клиническая медицина. 2022;7(1):53-63. https://doi.org/1023946/2500-0764-20227-1-53-63

16. LaCroix AZ, Powles T, Osborne CK, Wolter K, Thompson JR, Thompson DD, Allred DC, Armstrong R, Cummings SR, Eastell R, Ensrud KE, Goss P, Lee A, Neven P, Reid DM, Curto M, Vukicevic S; PEARL Investigators. Breast cancer incidence in the randomized PEARL trial of lasofoxifene in postmenopausal osteoporotic women. J Natl Cancer Inst. 2010;102(22):1706-1715. https://doi.org/10.1093/jnci/djq415

17. Vogel VG. Role of hormones in cancer prevention. ASCO Educational Book. 2014;34:34-40. https://doi.org/10.14694/EdBook_AM.2014.34.34

18. Cuzick J, Sestak I, Forbes JF, Dowsett M, Cawthorn S, Mansel RE, Loibl S, Bonanni B, Evans DG, Howell A; IBIS-II investigators. Use of anastrozole for breast cancer prevention (IBIS-II): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet. 2020;395(10218):117122. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(19)32955-1

19. Gammon MD, Sagiv SK, Eng SM, Shantakumar S, Gaudet MM, Teitelbaum SL, Britton JA, Terry MB, Wang LW, Wang Q, Stellman SD, Beyea J, Hatch M, Kabat GC, Wolff MS, Levin B, Neugut AI, Santella RM. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts and breast cancer: a pooled analysis. Arch Environ Health. 2004;59(12):640-649. https://doi.org/10.1080/00039890409602948

20. Pruthi S, Yang L, Sandhu NP, Ingle JN, Beseler CL, Suman VJ, Cavalieri EL, Rogan EG. Evaluation of serum estrogen-DNA adducts as potential biomarkers for breast cancer risk. J Steroid Biochem Mol Biol. 2012;132(1-2):73-79. https://doi.org/10.1016/j.jsbmb.2012.02.002

21. Peluso M, Munnia A, Hoek G, Krzyzanowski M, Veglia F, Airoldi L, Autrup H, Dunning A, Garte S, Hainaut P, Malaveille C, Gormally E, Matullo G, Overvad K, Raaschou-Nielsen O, Clavel-Chapelon F, Linseisen J, Boeing H, Trichopoulou A, Trichopoulos D, Kaladidi A, Palli D, Krogh V, Tumino R, Panico S, Bueno-De-Mesquita HB, Peeters PH, Kumle M, Gonzalez CA, Martinez C, Dorronsoro M, Barricarte A, Navarro C, Quiros JR, Berglund G, Janzon L, Jarvholm B, Day NE, Key TJ, Saracci R, Kaaks R, Riboli E, Vineis P. DNA adducts and lung cancer risk: a prospective study. Cancer Res. 2005;65(17):8042-8048. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN04-3488

22. Ceppi M, Munnia A, Cellai F, Bruzzone M, Peluso MEM. Linking the generation of DNA adducts to lung cancer. Toxicology. 2017;390:160166. https://doi.org/10.1016/j.tox.2017.09.011

23. Al-Saleh I, Arif J, El-Doush I, Al-Sanea N, Jabbar AA, Billedo G, Shinwari N, Mashhour A, Mohamed G. Carcinogen DNA adducts and the risk of colon cancer: case-control study. Biomarkers. 2008;13(2):201-216. https://doi.org/10.1080/13547500701775449

24. Agudo A, Peluso M, Munnia A, Luján-Barroso L, Sánchez MJ, Molina-Montes E, Sánchez-Cantalejo E, Navarro C, Tormo MJ, Chirlaque MD, Barricarte A, Ardanaz E, Amiano P, Dorronsoro M, Quirós JR, Piro S, Bonet C, Sala N, González CA. Aromatic DNA adducts and risk of gastrointestinal cancers: a case-cohort study within the EPIC-Spain. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2012;21(4):685-692. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-111205

25. Rybicki BA, Neslund-Dudas C, Bock CH, Rundle A, Savera AT, Yang JJ, Nock NL, Tang D. Polycyclic aromatic hydrocarbon – DNA adducts in prostate and biochemical recurrence after prostatectomy. Clin Cancer Res. 2008;14(3):750-757. https://doi.org/10.1158/10780432.CCR-07-0986

26. Tang D, Kryvenko ON, Wang Y, Jankowski M, Trudeau S, Rundle A, Rybicki BA. Elevated polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts in benign prostate and risk of prostate cancer in African Americans. Carcinogenesis. 2013;34(1):113-120. https://doi.org/10.1093/carcin/bgs326

27. Cavalieri EL, Rogan EG. Depurinating estrogen-DNA adducts, generators of cancer initiation: their minimization leads to cancer prevention. Clinical and Translational Medicine. 2016;5(1):e12. https://doi.org/10.1186/s40169-016-0088-3

28. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Титов В.А., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Иммунологический дисбаланс при раке молочной железы и раке легкого у женщин в постменопаузе. Медицинская иммунология. 2018;20(6):927-934. https://doi.org/10.15789/1563-0625-20186-927-934

29. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Магарилл Ю.А., Титов В.А., Вержбицкая Н.Е., Вафин И.А. Иммуноанализ антител к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону в определении индивидуальных рисков возникновения рака лёгкого у мужчин. Сибирский онкологический журнал. 2019;18(2):35-43. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2019-18-235-4

30. Bouchardy C, Benhamou S, Schaffar R, Verkooijen HM, Fioretta G, Schubert H, Vinh-Hung V, Soria JC, Vlastos G, Rapiti E. Lung cancer mortality risk among breast cancer patients treated with antiestrogens. Cancer. 2011;117(6):1288-1295. https://doi.org/10.1002/cncr.25638

31. Давыдов М.И., Богуш Т.А., Полоцкий Б.Е., Тюляндин С.А. Эстрогеновые рецепторы β – новая мишень в терапии немелкоклеточного рака легкого. Вестник РАМН. 2012;67(2):16-22. Ссылка активна на 28.10.2022. https://www.elibrary.ru/download/elibrary_17708127_71061684.pdf.