Влияние фукоксантина на основные механизмы развития CCl₄-индуцированного фиброза печени

Актуальность. В современной концепции патогенеза фиброза печени ключевым звеном является процесс активации и дифференцировки перисинусоидальных клеток печени Ито в миофибробласты. В первую очередь, этот процесс индуцируется с помощью TGF-β – главного профиброгенного фактора роста. Ингибирование TGF-β-зависимой активации перисинусоидальных клеток печени Ито является перспективной стратегией для подавления процессов фиброгенеза в печени.

Цель. Изучение эффективности применения фукоксантина в дозе 30 мг/кг и его влияния на основные звенья патогенеза фиброза печени.

Материалы и методы. Эксперименты проведены на 30 аутбредных ICR/CD1 мышах, распределённых случайным образом на три группы: группу интактных животных, контрольную и экспериментальную группы. Контрольная и экспериментальная группы получали тетрахлорметан (CCl₄) внутрибрюшинно в дозе 2 мкл/г в течение 6 недель 2 раза в неделю. Животные экспериментальной группы после моделирования CCl₄-индуцированного фиброза печени получали фукоксантин ежедневно per os через зонд в дозе 30 мг/кг в течение 5 недель. Для оценки эффективности лечения фукоксантином выполнено исследование гистологических препаратов с использованием шкалы METAVIR. Для окраски на соединительную ткань был использован краситель Sirius Red. Иммуногистохимическим методом производился анализ количества α-SMA+ клеток, CD45+ клеток, положительно окрашенных на TIMP-1 областей. Иммуноферментным методом в гомогенате печени проведено определение TGF-β, в сыворотке крови – определение провоспалительных цитокинов – IL-1β, TNF-α. Также в исследовании оценивались биохимические показатели: АЛТ, АСТ, альбумин.

Результаты. Применение фукоксантина привело к восстановлению основных биохимических показателей сыворотки крови, снижению количества миофибробластов и уровня TIMP-1 и TGF-β, уменьшению содержания соединительной ткани. В проведенном исследовании показано, что применение фукоксантина привело к снижению уровня провоспалительных цитокинов и количества CD45+ лейкоцитов.

Заключение. Установлено, что фукоксантин в дозе 30 мг/кг обладает антифибротическим действием и снижает воспаление при фиброзе печени.

1. Tan Z., Sun H., Xue T., Gan C., Liu H., Xie Y., Yao Y., Ye T. Liver Fibrosis: Therapeutic Targets and Advances in Drug Therapy. Front. Cell Dev. Biol. 2021;9:730176. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.730176

2. Cai X., Wang J., Wang J., Zhou Q., Yang B., He Q., Weng Q. Intercellular crosstalk of hepatic stellate cells in liver fibrosis: New insights into therapy. Pharmacol. Res. 2020;155:104720. https://doi.org/10.1016/j.phrs.2020.104720

3. Pakshir P., Hinz B. The big five in fibrosis: Macrophages, myofibroblasts, matrix, mechanics, and miscommunication. Matrix Biol. 2018;68-69:81-93. https://doi.org/10.1016/j.matbio.2018.01.019

4. Lemoinne S., Cadoret A., El Mourabit H., Thabut D., Housset C. Origins and functions of liver myofibroblasts. Biochim. Biophys. Acta. 2013;1832(7):948-954. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2013.02.019

5. Puche J.E., Saiman Y., Friedman S.L. Hepatic stellate cells and liver fibrosis. Compr. Physiol. 2013;3(4):1473-1492. https://doi.org/10.1002/cphy.c120035

6. Barnes J.L., Gorin Y. Myofibroblast differentiation during fibrosis: role of NAD(P)H oxidases. Kidney Int. 2011;79(9):944-956. https://doi.org/10.1038/ki.2010.516

7. Pohlers D., Brenmoehl J., Löffler I., Müller C.K., Leipner C., Schultze-Mosgau S., Stallmach A., Kinne R.W., Wolf G. TGF-beta and fibrosis in different organs - molecular pathway imprints. Biochim. Biophys. Acta. 2009;1792(8):746-756. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2009.06.004

8. Hu H.H., Chen D.Q., Wang Y.N., Feng Y.L., Cao G., Vaziri N.D., Zhao Y.Y. New insights into TGF-β/Smad signaling in tissue fibrosis. Chem. Biol. Interact. 2018;292:76-83. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2018.07.008

9. Xu F., Liu C., Zhou D., Zhang L. TGF-β/SMAD Pathway and Its Regulation in Hepatic Fibrosis. J. Histochem. Cytochem. 2016;64(3):157-167. https://doi.org/10.1369/0022155415627681

10. Ong C.H., Tham C.L., Harith H.H., Firdaus N., Israf D.A. TGF-β-induced fibrosis: A review on the underlying mechanism and potential therapeutic strategies. Eur. J. Pharmacol. 2021;911:174510. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2021.174510

11. Kim M.B., Bae M., Hu S., Kang H., Park Y.K., Lee J.Y. Fucoxanthin exerts anti-fibrogenic effects in hepatic stellate cells. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019;513(3):657-662. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2019.04.052

12. Bonet M.L., Canas J.A., Ribot J., Palou A. Carotenoids and their conversion products in the control of adipocyte function, adiposity and obesity. Arch. Biochem. Biophys. 2015;572:112-125. https://doi.org/10.1016/j.abb.2015.02.022

13. Liu M., Li W., Chen Y., Wan X., Wang J. Fucoxanthin: A promising compound for human inflammation-related diseases. Life Sci. 2020;255:117850. https://doi.org/10.1016/j.lfs.2020.117850

14. Гребнев Д.Ю., Маклакова И.Ю., Титова Д.И., Пермяков Н.С. Геропротекторные свойства фукоксантина. Уральский медицинский журнал. 2022;21(5):94-101. https://doi.org/10.52420/2071-5943-2022-21-5-94-101

15. Гребнев Д.Ю., Слаутин В.Н., Маклакова И.Ю., Береснева О.Ю., Конышев К.Ю. Механизмы антифибротического действия плацентарных мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток. Вестник уральской медицинской академической науки. 2022;19(4):355-364. https://doi.org/10.22138/2500-0918-2022-19-4-355-36416

16. Sangeetha R.K., Bhaskar N., Divakar S., Baskaran V. Bioavailability and metabolism of fucoxanthin in rats: structural characterization of metabolites by LC-MS (APCI). Mol. Cell. Biochem. 2010;333(1-2):299-310. https://doi.org/10.1007/s11010-009-0231-1

17. Kim K.N., Heo S.J., Yoon W.J., Kang S.M., Ahn G., Yi T.H., Jeon Y.J. Fucoxanthin inhibits the inflammatory response by suppressing the activation of NF-κB and MAPKs in lipopolysaccharide-induced RAW 264.7 macrophages. Eur. J. Pharmacol. 2010;649(1-3):369-375. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2010.09.032

18. Goodman Z.D. Grading and staging systems for inflammation and fibrosis in chronic liver diseases. J. Hepatol. 2007;47(4):598-607. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2007.07.006

19. Shiratori K., Ohgami K., Ilieva I., Jin X.H., Koyama Y., Miyashita K., Yoshida K., Kase S., Ohno S. Effects of fucoxanthin on lipopolysaccharide-induced inflammation in vitro and in vivo. Exp. Eye. Res. 2005;81(4):422-428. https://doi.org/10.1016/j.exer.2005.03.002

20. Tan C.P., Hou Y.H. First evidence for the anti-inflammatory activity of fucoxanthin in high-fat-diet-induced obesity in mice and the antioxidant functions in PC12 cells. Inflammation. 2014;37(2):443-450. https://doi.org/10.1007/s10753-013-9757-1

21. Meier R.P.H., Meyer J., Montanari E., Lacotte S., Balaphas A., Muller Y.D., Clément S., Negro F., Toso C., Morel P., Buhler L.H. Interleukin-1 Receptor Antagonist Modulates Liver Inflammation and Fibrosis in Mice in a Model-Dependent Manner. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(6):1295. https://doi.org/10.3390/ijms20061295

22. Bae M., Kim M.B., Park Y.K., Lee J.Y. Health benefits of fucoxanthin in the prevention of chronic diseases. Biochim. Biophys. Acta. Mol. Cell Biol. Lipids. 2020;1865(11):158618. https://doi.org/10.1016/j.bbalip.2020.158618

23. Kisseleva T., Brenner A. Inactivation of myofibroblasts during regression of liver fibrosis. Cell Cycle. 2013;12(3):381-382. https://doi.org/10.4161/cc.23549