Аналитический скрининг полиморфных вариантов генов 20S протеасомы при планировании исследования патогенетических эффектов модификации посттрансляционного процессинга NFKB1

Цель. Формирование панели полиморфных вариантов генов 20S протеасомы, потенциально значимых для исследования в качестве факторов-модификаторов баланса р105/р50 NFKB1.
Материалы и методы. Определение перспективных для целей исследования генов, кодирующих белки мультисубъединичного протеасомного комплекса, проводилось на основе информационного поиска с использованием ресурсов eLIBRARY и PubMed. Источником информации для формирования панели полиморфных вариантов генов (SNP, single nucleotide polymorphism) послужил геномный браузер Ensembl, http://www.ensembl.org. Структура генов описана по данным NCBI (Gene databases, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene).
Наполнение панели осуществлено с учетом минорной аллельной частоты в популяции (MAF), локализации SNP в структуре гена и наличия данных о связи с многофакторными заболеваниями и иными эффектами. Для расчёта генетических расстояний между популяциями применялся метод сравнения популяций по частотам аллелей полиморфных маркёров, предложенный Неем, полученные матрицы проиллюстрированы методом многомерного шкалирования в пространстве программы Statistica v.8.0.
Результаты. Обсуждаются алгоритм и результаты аналитического скрининга полиморфных вариантов 14 генов (PSMA1–PSMA7, PSMB1–PSMB7), кодирующих субъединицы 20S протеасомы. Даны характеристики панели SNР, составленной с учётом выбранных критериев отбора. По данным о частотах полиморфных вариантов генов анализируются особенности генофондов глобальных мировых и европейских популяций (283 SNP), а также выборок из популяций русских (20 SNP). По результатам анализа информации об ассоциациях отобранных SNP с различными заболеваниями сформирована панель (42 SNP) генов 20S протеасомы, потенциально значимых для исследования в качестве факторов-модификаторов баланса р105/р50 NFKB1.
Заключение. Аннотирование сформированной панели SNP генов 20S протеасомы с MAF>0,1 свидетельствует о потенциальной роли полиморфизма в патогенезе заболеваний различного профиля. Это может представлять исследовательский интерес к сформированной панели в контексте реализации традиционных подходов – поиск генов-кандидатов на основе анализа ассоциаций с заболеваниями, а также анализа влияния SNP на уровень генетической экспрессии, синтез продуктов генов, процессинг NFKB1 и баланс р105/р50 in silico и на модельных объектах.

1. Мейер А.В., Толочко Т.А., Астафьева Е.А., Ульянова М.В., Имекина Д.О., Лавряшина М.Б. Вклад полиморфных вариантов гена транскрипционного фактора NFKB1 в развитие многофакторных заболеваний с воспалительным компонентом. Фундаментальная и клиническая медицина. 2022;7(2):112-124. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2022-7-2-112-124

2. Rape M., Jentsch S. Productive RUPture: activation of transcription factors by proteasomal processing. Biochim. Biophys. Acta. 2004;1695(1-3):209-13. https://doi.org/10.1016/j.bbamcr.2004.09.022

3. Moorthy A.K., Savinova O.V., Ho J.Q., Wang V.Ya-F., Vu D., Ghosh G. The 20S proteasome processes NF-kappaB1 p105 into p50 in a translation-independent manner. EMBO J. 2006;25(9):1945-56. https://doi.org/10.1038/sj.emboj.7601081

4. Вeinke S., Deka J., Lang V., Belich M.P., Walker P.A., Howell S., Smerdon S.J., Gamblin S.J., Ley S.C. NF-kappaB1 p105 negatively regulates TPL-2 MEK kinase activity. Mol. Cell. Biol. 2003;23(14):4739-52. https://doi.org/10.1128/MCB.23.14.4739-4752.2003

5. Li Z., Zhang J., Chen D., Shu H.B. Casper/c-FLIP is physically and functionally associated with NF-kappaB1 p105. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2003;309(4):980-5. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2003.08.104

6. Perkins N.D. Post-translational modifications regulating the activity and function of the nuclear factor kappa B pathway. Oncogene. 2006;25(51):6717-30. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1209937

7. Barrie E.S., Hartmann K., Lee S.H., Frater J.T., Seweryn M., Wang D., Sadee W. The CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 Nicotinic Receptor Regulome: Genomic Architecture, Regulatory Variants, and Clinical Associations. Hum. Mutat. 2017;38(1):112-119. https://doi.org/10.1002/humu.23135

8. Lee S.H., Ahn W.Y., Seweryn M., Sadee W. Combined genetic influence of the nicotinic receptor gene cluster CHRNA5/A3/B4 on nicotine dependence. BMC Genomics. 2018;19(1):826. https://doi.org/10.1186/s12864-018-5219-3

9. Ohi K., Kuwata A., Shimada T., Kataoka Y., Yasuyama, Uehara T., Kawasaki Y. Genome-Wide Variants Shared Between Smoking Quantity and Schizophrenia on 15q25 Are Associated With CHRNA5 Expression in the Brain. Schizophrenia Bulletin. 2019;45(4):813-823. https://doi.org/10.1093/schbul/sby093

10. Nguyen J.D.U., Lamontagne M., Couture C., Conti M., Paré P.D., Sin D.D., Hogg J.C., Nickle D., Postma D.S., Timens W., Laviolette M., Bossé Yo. Susceptibility loci for lung cancer are associated with mRNA levels of nearby genes in the lung. Carcinogenesis. 2014;35(12):2653-2659. https://doi.org/10.1093/carcin/bgu184

11. Amos C.I., Gorlov I.P., Dong Q., Wu X., Zhang H., Lu E.Y., Scheet P., Greisinger A.J., Mills G.B., Spitz M.R. Nicotinic acetylcholine receptor region on chromosome 15q25 and lung cancer risk among African Americans: a case-control study. J Natl Cancer Inst. 2010;102(15):1199-205. https://doi.org/10.1093/jnci/djq232

12. O'Brien K.M., Sandler D.P., Shi M., Harmon Q.E., Taylor J.A., Weinberg C.R. Genome-Wide Association Study of Serum 25-Hydroxyvitamin D in US Women. Front Genet. 2018;9:67. https://doi.org/10.3389/fgene.2018.00067

13. Christakoudi S., Evangelou E., Riboli E., Tsilidis K.K. GWAS of allometric body-shape indices in UK Biobank identifies loci suggesting associations with morphogenesis, organogenesis, adrenal cell renewal and cancer. Sci. Rep. 2021;11(1):10688. https://doi.org/10.1038/s41598-021-89176-6

14. Rogne T., Liyanarachi K.V., Rasheed H., Thomas L.F., Flatby H.M., Stenvik J., Løset M., Gill D., Burgess S., Willer C.J., Hveem K., Åsvold B.O., Brumpton B.M., DeWan A.T., Solligård E., Damås J.K. GWAS Identifies LINC01184/SLC12A2 as a Risk Locus for Skin and Soft Tissue Infections. J. Invest. Dermatol. 2021;141(8):2083-2086.e8. https://doi.org/10.1016/j.jid.2021.01.020

15. Paramonova N., Kalnina J., Dokane K., Dislere K., Trapina I., Sjakste T., Sjakste N. Genetic variations in the PSMA6 and PSMC6 proteasome genes are associated with multiple sclerosis and response to interferon-β therapy in Latvians. Exp. Ther. Med. 2021;21(5):478. https://doi.org/10.3892/etm.2021.9909

16. Deng J., Tan H., Hu J., Su G., Cao Q., Huang X., Zhou C., Wang Y., Kijlstra A., Yang P. Genetic aspects of idiopathic paediatric uveitis and juvenile idiopathic arthritis associated uveitis in Chinese Han. Brit. J. Ophthalmol. 2020;104(3):443-447. https://doi.org/10.1136/bjophthalmol-2018-313200

17. Bakutenko I.Y., Hileuskaya I.D., Nikitchenko N.V., Sechko E.V., Tchitchko A.M., Batyan G.M., Sukalo A.V, Ryabokon NI. Polymorphism of Proteasomal Genes Can Be a Risk Factor for Systemic Autoimmune Diseases in Children. J. Ped. Genet. 2021;10(2):98-104. https://doi.org/10.1055/s-0040-1714697

18. Sjakste T., Paramonova N., Osina K., Dokane K., Sokolovska J., Sjakste N. Genetic variations in the PSMA3, PSMA6 and PSMC6 genes are associated with type 1 diabetes in Latvians and with expression level of number of UPS-related and T1DM-susceptible genes in HapMap individuals. Mol. Genet. Genomics. 2016;291(2):891-903. https://doi.org/10.1007/s00438-015-1153-0

19. Тamasauskiene L., Zemeckiene Z., Sakalauskas R., Sitkauskiene B. Expectancy of asthma phenotype having different polymorphism of PSMA6, PSMC6, PSMA3 proteasomal genes: Lithuanian study. World Allergy Organization Journal. 2015;8(Suppl 1):A154. https://doi.org/10.1186/1939-4551-8-S1-A154

20. Karin M., Delhase M. The I kappa B kinase (IKK) and NF-kappa B: key elements of proinflammatorysignalling. Semin. Immunol. 2000;12(1):85-98. https://doi.org/10.1006/smim.2000.0210

21. Liu X., Wang X., Shen Y., Wu L., Ruan X., Lindpaintner K., Yusuf S., Engert J.C., Anand S., Tan X., Liu L. The functional variant rs1048990 in PSMA6 is associated with susceptibility to myocardial infarction in a Chinese population. Atherosclerosis. 2009

22. Ozaki K., Sato H., Iida A., Mizuno H., Nakamura T., Miyamoto Y., Takahashi A., Tsunoda T., Ikegawa S., Kamatani N., Hori M., Nakamura Y., Tanaka T. A functional SNP in PSMA6 confers risk of myocardial infarction in the Japanese population. Nat. Genet. 2006;38(8):921-925. https://doi.org/10.1038/ng1846

23. Bennett D.A., Xu P., Clarke R., Zondervan K., Parish S., Palmer A., Cardon L., Peto R., Lathrop M., Collins R. The exon 1-8C/G SNP in the PSMA6 gene contributes only a small amount to the burden of myocardial infarction in 6946 cases and 2720 controls from a United Kingdom population. Eur J Hum Genet. 2008;16(4):480-6. https://doi.org/10.1038/sj.ejhg.5201948

24. Wang H., Jiang M., Zhu H., Chen Q., Gong P., Lin J., Lu J., Qiu J. Quantitative assessment of the influence of PSMA6 variant (rs1048990) on coronary artery disease risk. Mol. Biol. Rep. 2013;40(2):1035-41. https://doi.org/10.1007/s11033-012-2146-2

25. Heckman M.G., Soto-Ortolaza A.I., Diehl N.N., Rayaprolu S., Brott T.G., Wszolek Z.K., Meschia J.F., Ross O.A. Genetic variants associated with myocardial infarction in the PSMA6 gene and Chr9p21 are also associated with ischaemic stroke. Eur. J. Neurol. 2013;20(2):300-8. https://doi.org/10.1111/j.1468-1331.2012.03846.x

26. Misra S., Kumar P., Kumar A., Sagar R., Chakravarty K., Prasad K. Genetic association between inflammatory genes (IL-1α, CD14, LGALS2, PSMA6) and risk of ischemic stroke: A meta-analysis. Meta Gene. 2016;8:21-9. https://doi.org/10.1016/j.mgene.2016.01.003

27. Zhu Z., Guo Y., Shi H., Liu C.-L., Panganiban R.A., Chung W., O'Connor L.J., Himes B.E., Gazal S., Hasegawa K., Camargo C.A., Qi L., Moffatt M.F., Hu F.B., Lu Q., Cookson W.O.C., Liang L. Shared genetic and experimental links between obesity-related traits and asthma subtypes in UK Biobank. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(2):537-549. https://doi.org/10.1016/j.jaci.2019.09.035

28. Zhang X., Johnson A.D., Hendricks A.E., Hwang S.-J., Tanriverdi K., Ganesh S.K., Smith N.L., Peyser P.A., Freedman J.E., O'Donnell C.J. Genetic associations with expression for genes implicated in GWAS studies for atherosclerotic cardiovascular disease and blood phenotypes. Hum. Mol. Genet. 2014;23(3):782-95. https://doi.org/10.1093/hmg/ddt461

29. Marques H., Freitas J., Medeiros R., Longatto-Filho A. Methodology for single nucleotide polymorphism selection in promoter regions for clinical use. An example of its applicability. Int. J. Mol. Epidemiol. Genet. 2016;7(3):126-136.

30. Minelli A., Magri C., Barbon A., Bonvicini C., Segala M., Congiu C., Bignotti S., Milanesi E., Trabucchi L., Cattane N., Bortolomasi M., Gennarelli M. Proteasome system dysregulation and treatment resistance mechanisms in major depressive disorder. Transl. Psychiatry. 2015;5(12):e687. https://doi.org/10.1038/tp.2015.180

31. Srivastava A., Singh P., Gupta H., Kaur H., Kanojia N., Guin D., Sood M., Chadda R.K., Yadav J., Vohora D., Saso L., Kukreti R. Systems Approach to Identify Common Genes and Pathways Associated with Response to Selective Serotonin Reuptake Inhibitors and Major Depression Risk. Int. J. Mol. Sci. 2019;20(8):1993. https://doi.org/10.3390/ijms20081993

32. Varga G., Mikala G., Kiss K.P., Kosóczki É., Szabó E., Meggyesi N., Balassa K., Kövy P., Tegze B., Szombath G., Tordai A., Andrikovics H., Homolya L., Masszi T. Proteasome Subunit Beta Type 1 P11A Polymorphism Is a New Prognostic Marker in Multiple Myeloma. Clinical Lymphoma, Myeloma and Leukemia. 2017;17(11):734-742. https://doi.org/10.1016/j.clml.2017.06.034

33. Wu F., Han X., Liu J., Zhang Z., Yan K., Wang B., Yang L., Zou H., Yang C., Huang W., Jin L., Wang J., Qian F., Niu Z. An ankylosing spondylitis risk variant alters osteoclast differentiation. Rheumatology (Oxford). 2023;62(5):1980-1987. https://doi.org/10.1093/rheumatology/keac542

34. Payne F., Smyth D.J., Pask R., Cooper J.D., Masters J., Wang W.Y.S., Godfrey L.M., Bowden G., Szeszko J., Smink L.J., Lam A.C., Burren O., Walker N.M., Nutland S., Rance H., Undlien D.E., Rønningen K.S., Guja C., Ionescu-Tîrgovişte C., Todd J.A., Twells R.C.J. No evidence for association of the TATA-box binding protein glutamine repeat sequence or the flanking chromosome 6q27 region with type 1 diabetes. Biochem. Biophy.s Res. Commun. 2005;331(2):435-41. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2005.03.203

35. Pandey R., Bhattacharya A., Bhardwaj V., Jha V., Mandal A.K., Mukerji M. Alu-miRNA interactions modulate transcript isoform diversity in stress response and reveal signatures of positive selection. Int. J. Sci. Reports. 2016;6:32348. https://doi.org/10.1038/srep32348

36. Chiou J., Geusz R.J., Okino M.L., Han I.J.Y., Miller M., Melton R., Beebe E., Benaglio P., Huang S., Korgaonkar K., Heller S., Kleger A., Preissl S., Gorkin D.U., Sander M., Gaulton K.J. Interpreting type 1 diabetes risk with genetics and single-cell epigenomics. Nature. 2021;594(7863):398-402. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03552-w

37. Xie Z., Nagarajan V., Sturdevant D.E., Iwaki S., Chan E., Wisch L., Young M., Nelson C.M., Porcella S.F., Druey K.M. Genome-wide SNP analysis of the Systemic Capillary Leak Syndrome (Clarkson disease). Rare Diseases. 2013;1(1):e27445. https://doi.org/10.4161/rdis.27445

38. Morris J.A., Kemp J.P., Youlten S.E., Laurent L., Logan J.G., Chai R.C., Vulpescu N.A., Forgetta V., Kleinman A., Mohanty S.T., Sergio C.M., Quinn J., Nguyen-Yamamoto L., Luco A.L., Vijay J., Simon M.M., Pramatarova A., Medina-Gomez C., Trajanoska K., Ghirardello E.J., Butterfield N.C., Curry K.F., Leitch V.D., Sparkes P.C., Adoum A.T., Mannan N.S., Komla-Ebri D.S.K., Pollard A.S., Dewhurst H.F., Hassall T.A.D., Beltejar M.G.; 23andMe Research Team; Adams D.J., Vaillancourt S.M., Kaptoge S., Baldock P., Cooper C., Reeve J., Ntzani E.E., Evangelou E., Ohlsson C., Karasik D., Rivadeneira F., Kiel D.P., Tobias J.H., Gregson C.L., Harvey N.C., Grundberg E., Goltzman D., Adams D.J., Lelliott C.J., Hinds D.A., Ackert-Bicknell C.L., Hsu Y.H., Maurano M.T., Croucher P.I., Williams G.R., Bassett J.H.D., Evans D.M., Richards J.B. An atlas of genetic influences on osteoporosis in humans and mice. Nat Genet. 2019;51(2):258-266. https://doi.org/10.1038/s41588-018-0302-x

39. Kim S.K. Identification of 613 new loci associated with heel bone mineral density and a polygenic risk score for bone mineral density, osteoporosis and fracture. PLoS One. 2018;13(7):e0200785. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0200785

40. Mayén-Lobo Y.G., Martínez-Magaña J.J., Pérez-Aldana B.E., Ortega-Vázquez A., Genis-Mendoza A.D., de Montellano D.J.D.-O., Soto-Reyes E., Nicolini H., López-López M., Monroy-Jaramillo N. Integrative Genomic-Epigenomic Analysis of Clozapine-Treated Patients with Refractory Psychosis. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(2):118. https://doi.org/10.3390/ph14020118

41. Wong M.L., Dong C., Andreev V., Licinio J. Prediction of susceptibility to major depression by a model of interactions of multiple functional genetic variants and environmental factors. Mol. Psychiatry. 2012;17(6):624-33. https://doi.org/10.1038/mp.2012.13

42. Vuckovic D., Bao E.L., Akbari P., Lareau C.A., Mousas A., Jiang T., Chen M.H., Raffield L.M., Tardaguila M., Huffman J.E., Ritchie S.C., Megy K., Ponstingl H., Penkett C.J., Albers P.K., Wigdor E.M., Sakaue S., Moscati A., Manansala R., Lo K.S., Qian H., Akiyama M., Bartz T.M., Ben-Shlomo Y., Beswick A., Bork-Jensen J., Bottinger E.P., Brody J.A., van Rooij F.J.A., Chitrala K.N., Wilson P.W.F., Choquet H., Danesh J., Di Angelantonio E., Dimou N., Ding J., Elliott P., Esko T., Evans M.K., Felix S.B., Floyd J.S., Broer L., Grarup N., Guo M.H., Guo Q., Greinacher A., Haessler J., Hansen T., Howson J.M.M., Huang W., Jorgenson E., Kacprowski T., Kähönen M., Kamatani Y., Kanai M., Karthikeyan S., Koskeridis F., Lange L.A., Lehtimäki T., Linneberg A., Liu Y., Lyytikäinen L.P., Manichaikul A., Matsuda K., Mohlke K.L., Mononen N., Murakami Y., Nadkarni G.N., Nikus K., Pankratz N., Pedersen O., Preuss M., Psaty B.M., Raitakari O.T., Rich S.S., Rodriguez B.A.T., Rosen J.D., Rotter J.I., Schubert P., Spracklen C.N., Surendran P., Tang H., Tardif J.C., Ghanbari M., Völker U., Völzke H., Watkins N.A., Weiss S.; VA Million Veteran Program; Cai N., Kundu K., Watt S.B., Walter K., Zonderman A.B., Cho K., Li Y., Loos R.J.F., Knight J.C., Georges M., Stegle O., Evangelou E., Okada Y., Roberts D.J., Inouye M., Johnson A.D., Auer P.L., Astle W.J., Reiner A.P., Butterworth A.S., Ouwehand W.H., Lettre G., Sankaran V.G., Soranzo N. The Polygenic and Monogenic Basis of Blood Traits and Diseases. Cell. 2020;182(5):1214-1231.e11. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.08.008

43. Hodonsky C.J., Jain D., Schick U.M., Morrison J.V., Brown L., McHugh Ca.P., Schurmann C., Chen D.D., Liu Y.M, Auer P.L., Laurie C.A., Taylor K.D., Browning B.L., Li Y., Papanicolaou G., Rotter J.I., Kurita R., Nakamura Y., Browning S.R., Ruth Loos J.F., North K.E., Laurie C.C., Thornton T.A., Pankratz N., Bauer D.E., Sofer T., Reiner A.P. Genome-wide association study of red blood cell traits in Hispanics/Latinos: The Hispanic Community Health Study/Study of Latinos. PLoS Genet. 2017;13(4):e1006760. https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006760

44. Astle W.J., Elding H., Jiang T., Allen D., Ruklisa D., Mann A.L., Mead D., Bouman H., Riveros-Mckay F., Kostadima M.A., Lambourne J.J., Sivapalaratnam S., Downes K., Kundu K., Bomba L., Berentsen K., Bradley J.R., Daugherty L.C., Delaneau O., Freson K., Garner S.F., Grassi L., Guerrero J., Haimel M., Janssen-Megens E.M., Kaan A., Kamat M., Kim B., Mandoli A., Marchini J., Martens J.H.A., Meacham S., Megy K., O'Connell J., Petersen R., Sharifi N., Sheard S.M., Staley J.R., Tuna S., van der Ent M., Walter K., Wang S.Y., Wheeler E., Wilder S.P., Iotchkova V., Moore C., Sambrook J., Stunnenberg H.G., Di Angelantonio E., Kaptoge S., Kuijpers T.W., Carrillo-de-Santa-Pau E., Juan D., Rico D., Valencia A., Chen L., Ge B., Vasquez L., Kwan T., Garrido-Martín D., Watt S., Yang Y., Guigo R., Beck S., Paul D.S., Pastinen T., Bujold D., Bourque G., Frontini M., Danesh J., Roberts D.J., Ouwehand W.H., Butterworth A.S., Soranzo N. The Allelic Landscape of Human Blood Cell Trait Variation and Links to Common Complex Disease. Cell. 2016;167(5):1415-1429.e19. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.10.042.

45. Surendran P., Feofanova E.V., Lahrouchi N., Ntalla I., Karthikeyan S. et al. Genetic association and Mendelian randomization for hypothyroidism highlight immune molecular mechanisms. iScience. 2022;25(9):104992. https://doi.org/10.1016/j.isci.2022.104992

46. Surendran P., Feofanova E.V., Lahrouchi N., Ntalla I, Karthikeyan S., et al. Discovery of rare variants associated with blood pressure regulation through meta-analysis of 1.3 million individuals. Nat Genet. 2020;52(12):1314-1332. https://doi.org/10.1038/s41588-020-00713-x46

47. Chiquet B.T., Hashmi S.S., Henry R., Burt A., Mulliken J.B., Stal S., Bray M., Blanton S.H., Hecht J.T. Genomic screening identifies novel linkages and provides further evidence for a role of MYH9 in nonsyndromic cleft lip and palate. Eur. J. Hum. Genet. 2009;17(2):195-204. https://doi.org/10.1038/ejhg.2008.149