Ki-67, ER и PR в опухоли и антитела к эстрадиолу и прогестерону в сыворотке крови больных раком молочной железы

Цель. Выявить предполагаемые ассоциации маркера клеточной пролиферации Ki-67 в ER+/PR+ и ER-/PR- опухолях с индивидуальными соотношениями антител класса А против эстрадиола и прогестерона (IgA₁-E2/IgA₁-Pg)  в сыворотке крови больных раком молочной железы (РМЖ).

Материалы и методы. Антитела против стероидных гормонов исследовали в сыворотке крови 432 здоровых женщин, 573 больных РМЖ I стадии и 639 больных РМЖ II–IV стадий с помощью ELISA. Ki-67, ER и PR в опухолях определяли иммуногистохимическим методом. Концентрацию эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови измеряли с помощью конкурентного иммуноферментного анализа.

Результаты. У  здоровых  женщин  низкие   значения   IgA1-E2/IgA1-Pg≤1 обнаружены в 49,3% случаев, а высокие (> 1) – в 50,7%. У больных РМЖ I стадии с низким содержанием в опухоли Ki-67 < 14 низкие значения IgA₁-E2/ IgA₁-Pg ≤ 1 выявлены в 25,7%, а высокие – в 74,3% (р < 0,001; OR = 0,4 и OR = 2,8, соответственно). У больных РМЖ с высоким содержанием в опухоли Ki-67 > 30 IgA₁-E2/IgA₁-Pg ≤ 1 обнаружены в 17,1%, а IgA₁-E2/IgA₁-Pg > 1 в 82,9% (р < 0,001; OR = 0,2 и OR = 4,7, соответственно). Различия между больными с низким и высоким содержанием в опухоли Ki-67 по удельному весу низких и высоких соотношений IgA₁-E2/IgA₁-Pg были статистически значимыми (р = 0,03). У больных РМЖ I стадией с ER+/PR+ опухолями и низким содержанием Ki-67 < 14 низкие значения IgA₁-E2/IgA₁-Pg ≤ 1 встречались в 25,0%, а высокие – 75,0% (р < 0,001; OR = 0,3 и OR = 2,9, соответственно). У больных с ER+/PR+ опухолями и высоким содержанием Ki-67>30 IgA₁-E2/IgA₁-Pg ≤ 1 обнаружены в 12,9%, а IgA1-E2/IgA1-Pg > 1 в 87,1% (р < 0,001; OR = 0,2 и OR = 6,6 соответственно). В этом случае различия между больными с Ki-67 < 14 и Ki-67 > 30 по удельному весу низких и высоких соотношений IgA1-E2/IgA1-Pg были более значимыми (р = 0,009). У больных РМЖ I стадии с ER-/PR- опухолями с Ki-67 < 14 и Ki-67 > 30 различия по удельному весу низких и высоких соотношений IgA₁-E2/IgA₁-Pg были не достоверными (р = 0,42). Удельный вес больных РМЖ с Ki-67 < 14 опухоли снижался, а Ki-67 > 30 возрастал при II–IV стадиях по сравнению с I стадией независимо от соотношений исследуемых антител.

Заключение. Индивидуальные соотношения IgA₁-E2/IgA₁-Pg могут служить предикторами пролиферативной активности опухоли у больных ER+/PR+ РМЖ I стадии.

1. Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A., Cronin K.A. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl. Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055

2. Nielsen T.O., Leung S.C.Y., Rimm D.L., Dodson A., Acs B., Badve S., Denkert C., Ellis M.J., Fineberg S., Flowers M., Kreipe H.H., Laenkholm A.V., Pan H., Penault-Llorca F.M., Polley M.Y., Salgado R., Smith I.E., Sugie T., Bartlett J.M.S., McShane L.M., Dowsett M., Hayes D.F. Assessment of Ki67 in Breast Cancer: Updated Recommendations From the International Ki67 in Breast Cancer Working Group. J. Natl. Cancer Inst. 2021;113(7):808-819. https://doi.org/10.1093/jnci/djaa201

3. Hacking S.M., Wang Y. Practical Issues of Ki-67 Evaluation in Breast Cancer Clinical Practice. J. Clin. Transl. Pathol. 2022;2(2):53-56 https://doi.org/10.14218/jctp.2022.00012

4. Brown J., Scardo S., Method M., Schlauch D., Misch A., Picard S., Hamilton E., Jones S., Burris H., Spigel D. A real-world retrospective study of the use of Ki-67 testing and treatment patterns in patients with HR+, HER2- early breast cancer in the United States. BMC Cancer. 2022;22(1):502. https://doi.org/10.1186/s12885-022-09557-6

5. Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И., Глушков А.Н. Ассоциации антител, специфичных к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону, с эстрогеновыми рецепторами в опухолевой ткани при раке молочной железы. Фундаментальная и клиническая медицина. 2022;7(1):53-63.

6. Greiner M., Pfeiffer D., Smith R.D. Principles and practical application of the receiver operating characteristic analysis for diagnostic test. Prev. Ve.t Med. 2000;45:23-41. https://doi.org/10.1016/S0167-5877(00)00115-X

7. Visvanathan K., Hurley P., Bantug E., Brown P., Col N.F., Cuzick J., Davidson N.E., Decensi A., Fabian C., Ford L., Garber J., Katapodi M., Kramer B., Morrow M., Parker B., Runowicz C., Vogel V.G. 3rd, Wade J.L., Lippman S.M. Use of pharmacologic interventions for breast cancer risk reduction: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline. J. Clin. Oncol. 2013;31(23):2942-2962. https://doi.org/10.1200/JCO.2013.49.3122

8. Sestak I. Preventative therapies for healthy women at high risk of breast cancer. Cancer Manag. Res. 2014;6:423-430. http://doi.org/10.2147/CMAR.S55219

9. Vogel V.G. Role of hormones in cancer prevention. ASCO Educl. Book. 2014:34-40. https://doi.org/10.14694/EdBook_AM.2014.34.34

10. Hernando C., Ortega-Morillo B., Tapia M., Moragón S., Martínez M.T., Eroles P., Garrido-Cano I., Adam-Artigues A., Lluch A., Bermejo B., Cejalvo J.M. Oral Selective Estrogen Receptor Degraders (SERDs) as a Novel Breast Cancer Therapy: Present and Future from a Clinical Perspective. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(15):7812. https://doi.org/doi:10.3390/ijms22157812

11. Archer S., Fennell N., Colvin E., Laquindanum R., Mills M., Dennis R., Stutzin Donoso F., Gold R., Fan A., Downes K., Ford J., Antoniou A.C., Kurian A.W., Evans D.G., Tischkowitz M. Personalised Risk Prediction in Hereditary Breast and Ovarian Cancer: A Protocol for a Multi-Centre Randomised Controlled Trial. Cancers (Basel). 2022;14(11):2716. https://doi.org/10.3390/cancers14112716

12. Padamsee T.J., Wills C.E., Yee L.D., Paskett E.D. Decision making for breast cancer prevention among women at elevated risk. Breast Cancer Res. 2017;19(1):34. https://doi.org/10.1186/s13058-017-0826-5

13. Juraskova I., Bonner C. Decision aids for breast cancer chemoprevention. Breast Cancer Res. 2013;15(5):106. https://doi.org/10.1186/bcr3479

14. Ropka M.E., Keim J., Philbrick J.T. Patient decisions about breast cancer chemoprevention: a systematic review and meta-analysis. J. Clin. Oncol. 2010;28(18):3090-3095. https://doi.org/10.1200/JCO.2009.27.8077

15. Rawlings N.C., Kennedy S.W., Henricks D.M. The active immunization of the cyclic ewe against an estrone protein conjugate. Theriogenology. 1979;12(3):139-151. https://doi.org/10.1016/0093-691X(79)90080-3

16. Elsaesser F. Effects of active immunization against oestradiol-17 beta, testosterone or progesterone on receptivity in the female rabbit and evaluation of specificity. J. Reprod. Fertil. 1980;58(1):213-218. https://doi.org/10.1530/jrf.0.0580213

17. Rosenberg M., Amir D., Folman Y. The effect of active immunization against progesterone on plasma concentrations of total and free progesterone, estradiol-17beta and LH in the cyclic ewe. Theriogenology. 1987;28(4):417-426. https://doi.org/10.1016/0093-691x(87)90246-9

18. Bochskanl R., Thie M., Kirchner C.J. Active immunization of rabbits against progesterone: increase in hormone levels, and changes in metabolic clearance rates and in genital tract tissues. Steroid Biochem. 1989;33(3):349-355. https://doi.org/10.1016/0022-4731(89)90323-3

19. Glushkov A.N., Polenok E.G., Gordeeva L.A., Mun S.A., Kostyanko M.V., Antonov A.V., Verzhbitskaya N.E., Vafin I.A. Immuno-hormonal network in postmenopausal women: disturbance in breast cancer patients. Cent. Eur. J. Immunol. 2021;46(1):68-75. http:/doi.org/10.5114/ceji.2021.104462

20. Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D'Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature. 2015;523(7560):313-317. https://doi.org/10.1038/nature14583

21. Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе. Российский иммунологический журнал. 2023;25(1):35-48. https://doi.org/10.46235/1028-7221-1177-COI