Факторы, индуцируемые гипоксией: детали создают «картину». Часть I. HIF-1

В обзоре представлен сравнительный анализ научных данных о структурно-функциональных особенностях субъединиц (HIF-1α и HIF-1β) транскрипционного фактора, индуцируемого гипоксией-1 (HIF-1). Описаны различия основной регуляторной субъединицы HIF-1α и конститутивно экспрессируемой субъединицы HIF-1β, чувствительность к эндо- и экзогенным регуляторам их стабильности, внутриклеточное содержание в зависимости от обеспеченности клетки кислородом (условия нормоксии и гипоксии). При нормоксии внутриклеточное содержание HIF-1α определяется кислородзависимыми и кислороднезависимыми механизмами. Кислородзависимая ферментная деградация HIF-1α осуществляется путем PHD-зависимого гидроксилирования, VHL-зависимого убиквитинирования и FIH-1-зависимого гидроксилирования. Кислород-независимые пути регуляции пула HIF-1α включают: 1) транскрипцию генов HIF-1α (Notch и/или NF-кВ-зависимых, STAT3 и Sp1 цитокин-зависимых), 2) трансляцию мРНК (cap-зависимый или IRES-зависимую, а также цитокин-зависимую активацию пути PI-3K/AKT при действии факторов роста и вазоактивных гормонов), 3) белок-белковые взаимодействия, 4) различные механизмы посттрансляционной модификации. Изменения активности ферментов цикла Кребса и активные формы кислорода обеспечивают стабильность HIF-1α посредством ингибирования активности PHD и снижения убиквитин-протеасомной деградации. PHD-независимыми посттрансляционными стабилизаторами HIF-1α являются цитозольная редуктаза NQO1, сиртуин-2, простагландин Е₂, рецептор активированной протеинкиназы С1, конкурирующий с белком теплового шока 90, Hdm2 человека (природный ингибитор р53), гликогенсинтазкиназа 3β, а негативными модификаторами выступают ферменты - метилтрансфераза SET7/9, лизин-специфическая деметилаза-1, полоподобная киназа 3, β-аррестин-2, казеинкиназа-1. В гипоксических условиях негидроксилированные субъединицы HIF-1α, мигрируют в ядро, где гетеродимеризуются с HIF-1β, гетеродимеры HIF-1α/β связывают основную консенсусную последовательность 5'-(A/G)CGTG-3' внутри элемента реакции на гипоксию (HRE) генов-мишеней, рекрутируют коактиваторы (p300, модифицирующие гистоны, ферменты, считыватели гистонов, белки ремоделирования хроматина и белки-посредники для стимуляции транскрипции генов-мишеней с помощью РНК-полимеразы II), в результате образуется HIF-1, действующий как фактор транскрипции генов-мишеней, обеспечивающих метаболическое перепрограммирование с окислительного фосфорилирования на анаэробный гликолиз (гены, кодирующие переносчики глюкозы (GLUT1 и GLUT3), гены гликолитических ферментов гексокиназы 1 и 2 (HK1 и HK2), фосфоглицераткиназы 1), а также гены эритропоэтина, фактора роста эндотелия сосудов и его рецепторов FLT1 и FLK1, эндотелина 1 и ангиопоэтина 1, результатом чего является адаптация к гипоксии.

1. Доброборский Б.С., Медрес Е.Е. О гомеостазе с позиции термодинамики биологических систем. Инновационная наука. 2020;6:28-30.

2. Malkov M.I., Lee C.T., Taylor C.T. Regulation of the Hypoxia-Inducible Factor (HIF) by Pro-Inflammatory Cytokines. Cells. 2021;10(9):2340. https://doi.org/10.3390/cells10092340

3. Kierans S.J., Taylor C.T. Regulation of glycolysis by the hypoxia-inducible factor (HIF): implications for cellular physiology. J. Physiol. 2021;599(1):23-37. https://doi.org/10.1113/JP280572

4. Мошкова А.Н., Ерлыкина Е.И., Хватова Е.М., Тежикова Н.П. Исходные характеристики содержания адениновых нуклеотидов в условиях острого кислородного голодания методами математического анализа. Труды Нижегородского государственного технического университета им. Р.Е. Алексеева. 2015;108(1):274-281.

5. Catrina S.B., Zheng X. Hypoxia and hypoxia-inducible factors in diabetes and its complications. Diabetologia. 2021;64(4):709-716. https://doi.org/10.1007/s00125-021-05380-z

6. Liu Z., Wu Z., Fan Y., Fang Y. An overview of biological research on hypoxia-inducible factors (HIFs). Endokrynol. Pol. 2020;71(5):432-440. https://doi.org/10.5603/EP.a2020.0064

7. Игнатенко Г.А., Дубовая А.В., Науменко Ю.В. Возможности применения нормобарической гипокситерапии в терапевтической и педиатрической практиках. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022;67(6):46-53. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2022-67-6-46-53

8. Kaelin W.G., Ratcliffe P.J. Oxygen sensing by metazoans: The central role of the HIF hydroxylase pathway. Mol. Cell. 2008;30:393-402. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2008.04.009

9. Wang G.L., Semenza G.L. Purification and characterization of hypoxia-inducible factor 1. J. Biol. Chem. 1995;270:1230-1237. https://doi.org/10.1074/jbc.270.3.1230

10. Huang X., Zhao L., Peng R. Hypoxia-Inducible Factor 1 and Mitochondria: An Intimate Connection. Biomolecules. 2023;13(1):50. https://doi.org/10.3390/biom13010050

11. Титова О.Н., Кузубова Н.А., Лебедева Е.С. Роль гипоксийного сигнального пути в адаптации клеток к гипоксии. РМЖ. Медицинское обозрение. 2020;4(4):207-213. https://doi.org/10.32364/2587-6821-2020-4-4-207-213

12. Игнатенко Г.А., Денисова Е.М., Сергиенко Н.В. Гипокситерапия как перспективный метод повышения эффективности комплексного лечения коморбидной патологии. Вестник неотложной и восстановительной хирургии. 2021;6(4):73-80.

13. Wang G.L., Semenza G.L. General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia. Proc. Natl. Acad. Sci. 1993b;90:4304-4308.

14. Dengler V.L., Galbraith M., Espinosa J.M.Transcriptional Regulation by Hypoxia Inducible Factors. Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 2014;49(1):1-15. https://doi.org/10.3109/10409238.2013.838205

15. Semenza G.L. Regulation of mammalian O2 homeostasis by hypoxia-inducible factor 1. Annu Rev. Cell. Dev. Biol. 1999;15:551-578. https://doi.org/10.1146/annurev.cellbio.15.1.551

16. Приходько В.А., Селизарова Н.О., Оковитый С.В. Молекулярные механизмы развития гипоксии и адаптации к ней. Часть I. Архив патологии. 2021;83(2):52-61. https://doi.org/10.17116/patol20218302152

17. Barreca M.M., Zichittella C., Alessandro R., Conigliaro A. Hypoxia-Induced Non-Coding RNAs Controlling Cell Viability in Cancer. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(4):1857. https://doi.org/10.3390/ijms22041857

18. Cockman M.E., Lippl K., Tian Y.M., Pegg H.B., Figg W.D. Jnr, Abboud M.I., Heilig R., Fischer R., Myllyharju J., Schofield C.J., Ratcliffe P.J. Lack of activity of recombinant HIF prolyl hydroxylases (PHDs) on reported non-HIF substrates. Elife. 2019;8:e46490. https://doi.org/10.7554/eLife.46490

19. Strowitzki M.J., Cummins E.P., Taylor C.T. Protein Hydroxylation by Hypoxia-Inducible Factor (HIF) Hydroxylases: Unique or Ubiquitous? Cells. 2019;8:384. https://doi.org/10.3390/cells8050384

20. Wang J., Zhao B., Che J., Shang P. Hypoxia Pathway in Osteoporosis: Laboratory Data for Clinical Prospects. Int. J. Environ Res. Public. Health. 2023;20(4):3129. https://doi.org/10.3390/ijerph20043129

21. Hirota K. HIF-a Prolyl Hydroxylase Inhibitors and Their Implications for Biomedicine: A Comprehensive Review. Biomedicines. 2021;9(5):468. https://doi.org/10.3390/biomedicines9050468

22. Qian H., Zou Y., Tang Y., Gong Y., Qian Z., Wei G., Zhang Q. Proline hydroxylation at different sites in hypoxia-inducible factor 1a modulates its interactions with the von Hippel-Lindau tumor suppressor protein. Phys. Chem. Chem. Phys. 2018;20(27):18756-18765. https://doi.org/10.1039/c8cp01964a

23. Myllyharju J. Prolyl 4-hydroxylases, master regulators of the hypoxia response. Acta Physiol (Oxf). 2013;208(2):148-65. https://doi.org/10.1111/apha.12096

24. Hashimoto T., Shibasaki F. Hypoxia-Inducible Factor as an Angiogenic Master Switch. Front. Pediatr. 2015;3:33. https://doi.org/10.3389/fped.2015.00033

25. Leissing T.M., Hardy A.P., Chan H., Wang Y., Tumber A., Chowdhury R., Feng T., Coleman M.L., Cockman M.E., Kramer H.B., Berridge G., Fischer R., Kessler B.M., Ratcliffe P.J., Lu X., Schofield C.J. Factor inhibiting HIF can catalyze two asparaginyl hydroxylations in VNVN motifs of ankyrin fold proteins. J. Biol. Chem. 2022;298(6):102020. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2022.102020

26. Rani S., Roy S., Singh M., Kaithwas G. Regulation of Transactivation at C-TAD Domain of HIF-1 a by Factor-Inhibiting HIF-1a (FIH-1): A Potential Target for Therapeutic Intervention in Cancer. Oxid. Med. Cell. Longev. 2022;2022:2407223. https://doi.org/10.1155/2022/2407223

27. Koyasu S., Kobayashi M., Goto Y., Hiraoka M., Harada H. Regulatory mechanisms of hypoxia-inducible factor 1 activity: Two decades of knowledge. Cancer Sci. 2018;109(3):560-571. https://doi.org/10.1111/cas.13483

28. Semenza G.L. A compendium of proteins that interact with HIF-1alpha. Exp. Cell. Res. 2017;356(2):128-135. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2017.03.041

29. Mylonis I., Simos G., Paraskeva E. Hypoxia-Inducible Factors and the Regulation of Lipid Metabolism. Cells. 2019;8(3):214. https://doi.org/10.3390/cells8030214

30. Zhang Z., Yao L., Yang J., Wang Z., Du G. PI3K/Akt and HIF-1 signaling pathway in hypoxia-ischemia (Review). Mol. Med. Rep. 2018;18(4):3547-3554. https://doi.org/10.3892/mmr.2018.9375

31. Albanese A., Daly L.A., Mennerich D., Kietzmann T., See V. The Role of Hypoxia-Inducible Factor Post-Translational Modifications in Regulating Its Localisation, Stability, and Activity. Int. J. Mol. Sci. 2021;22:268. https://doi.org/10.3390/ijms22010268

32. Wu C., Li X., Zhang D., Xu B., Hu W., Zheng X., Zhu D., Zhou Q., Jiang J., Wu C. IL-ie-Mediated Up-Regulation of WT1D via miR-144-3p and Their Synergistic Effect with NF-KB/COX-2/HIF-1a Pathway on Cell Proliferation in LUAD. Cell. Physiol. Biochem. 2018;48(6):2493-2502. https://doi.org/10.1159/000492687

33. Глазачев О.С., Крыжановская С.Ю. Перспективы применения методик адаптационной медицины в эру пандемии новой коронавирусной инфекции. Вестник международной академии наук (русская секция). 2021;1:58-63.

34. Wilson R.B., Archid R., Reymond M.A. Reprogramming of Mesothelial-Mesenchymal Transition in Chronic Peritoneal Diseases by Estrogen Receptor Modulation and TGF-вІ Inhibition. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(11):4158. https://doi.org/10.3390/ijms21114158

35. Yu H., Lin L., Zhang Z., Zhang H., Hu H. Targeting NF-KB pathway for the therapy of diseases: mechanism and clinical study. Signal Transduct Target Ther. 2020;5(1):209. https://doi.org/10.1038/s41392-020-00312-6

36. Korbecki J., Siminska D., Gqssowska-Dobrowolska M., Listos J., Gutowska I., Chlubek D., Baranowska-Bosiacka I. Chronic and Cycling Hypoxia: Drivers of Cancer Chronic Inflammation through HIF-1 and NF-kB Activation: A Review of the Molecular Mechanisms. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(19):10701. https://doi.org/10.3390/ijms221910701

37. Singh D., Arora R., Kaur P., Singh B., Mannan R., Arora S. Overexpression of hypoxia-inducible factor and metabolic pathways: possible targets of cancer. Cell. Biosci. 2017;7:62. https://doi.org/10.1186/s13578-017-0190-2

38. Masoud G.N., Li W. HIF-1a pathway: role, regulation and intervention for cancer therapy. Acta Pharm. Sin. B. 2015;5(5):378-89. https://doi.org/10.1016/j.apsb.2015.05.007

39. Ling S., Shan Q., Zhan Q., Ye Q., Liu P., Xu S., He X., Ma J., Xiang J., Jiang G., Wen X., Feng Z., Wu Y., Feng T., Xu L., Chen K., Zhang X., Wei R., Zhang C., Cen B., Xie H., Song P., Liu J., Zheng S., Xu X. USP22 promotes hypoxia-induced hepatocellular carcinoma stemness by a HIF1a/USP22 positive feedback loop upon TP53 inactivation. Gut. 2020;69(7):1322-1334. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2019-319616

40. Li X., Hattori A., Takahashi S., Goto Y., Harada H., Kakeya H. Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase L1 promotes hypoxia-inducible factor 1-dependent tumor cell malignancy in spheroid models. Cancer Sci. 2020;111(1):239-252. https://doi.org/10.1111/cas.14236

41. Baldea I., Teacoe I., Olteanu D.E., Vaida-Voievod C., Clichici A., Sirbu A., Filip G.A., Clichici S. Effects of different hypoxia degrees on endothelial cell cultures-Time course study. Mech. Ageing Dev. 2018;172:45-50. https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.11.003

42. Xu D., Dai W., Li C. Polo-like kinase 3, hypoxic responses, and tumorigenesis. Cell Cycle. 2017;16(21):2032-2036. https://doi.org/10.1080/15384101.2017.1373224

43. Bae W.Y., Choi J.S., Nam S., Jeong J.W. в-arrestin 2 stimulates degradation of HIF-1a and modulates tumor progression of glioblastoma. Cell Death Differ. 2021;28(11):3092-3104. https://doi.org/10.1038/s41418-021-00802-2

44. Kim Y., Nam H.J., Lee J., Park D.Y., Kim C., Yu Y.S., Kim D., Park S.W., Bhin J., Hwang D., Lee H., Koh G.Y., Baek S.H. Methylation-dependent regulation of HIF-1a stability restricts retinal and tumour angiogenesis. Nat. Commun. 2016;7:10347. https://doi.org/10.1038/ncomms10347

45. Rabinovitch R.C., Samborska B., Faubert B., Ma E.H., Gravel S.P., Andrzejewski S., Raissi T.C., Pause A., St-Pierre J., Jones R.G. AMPK Maintains Cellular Metabolic Homeostasis through Regulation of Mitochondrial Reactive Oxygen Species. Cell. Rep. 2017;21(1):1-9. https://doi.org/10.1016/j.celrep.2017.09.026

46. Prabhakar N.R., Peng Y.J., Nanduri J. Hypoxia-inducible factors and obstructive sleep apnea. J. Clin. Invest. 2020;130(10):5042-5051. https://doi.org/10.1172/JCI137560

47. Tannahill G.M., Curtis A.M., Adamik J., Palsson-McDermott E.M., McGettrick A.F., Goel G., Frezza C., Bernard N.J., Kelly B., Foley N.H., Zheng L., Gardet A., Tong Z., Jany S.S., Corr S.C., Haneklaus M., Caffrey B.E., Pierce K., Walmsley S., Beasley F.C., Cummins E., Nizet V., Whyte M., Taylor C.T., Lin H., Masters S.L., Gottlieb E., Kelly V.P., Clish C., Auron P.E., Xavier R.J., O'Neill L.A. Succinate is an inflammatory signal that induces IL-Ів through HIF-1a. Nature. 2013;496(7444):238-242. https://doi.org/10.1038/nature11986

48. Batie M., Frost J., Shakir D., Rocha S. Regulation of chromatin accessibility by hypoxia and HIF. Biochem. J. 2022;479(6):767-786. https://doi.org/10.1042/BCJ20220008

49. Yfantis A., Mylonis I., Chachami G., Nikolaidis M., Amoutzias G.D., Paraskeva E., Simos G. Transcriptional Response to Hypoxia: The Role of HIF-1-Associated Co-Regulators. Cells. 2023;12(5):798. https://doi.org/10.3390/cells12050798

50. Vanderhaeghen T., Vandewalle J., Libert C. Hypoxia-inducible factors in metabolic reprogramming during sepsis. FEBS J. 2020;287(8):1478-1495. https://doi.org/10.1111/febs.15222

51. Lum J.J., Bui T., Gruber M., Gordan J.D., DeBerardinis R.J., Covello K.L., Simon M.C., Thompson C.B. The transcription factor HIF-1a plays a critical role in the growth factor-dependent regulation of both aerobic and anaerobic glycolysis. Genes Dev. 2007;21(9):1037-1049. https://doi.org/10.1101/gad.1529107

52. Lee P., Chandel N.S., Simon M.C. Cellular adaptation to hypoxia through hypoxia inducible factors and beyond. Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2020;21(5):268-283. https://doi.org/10.1038/s41580-020-0227-y

53. Nascimento-Filho C.H.V., Glinos A.T., Jang Y., Goloni-Bertollo E.M., Castilho R.M., Squarize C.H. From Tissue Physoxia to Cancer Hypoxia, Cost-Effective Methods to Study Tissue-Specific O2 Levels in Cellular Biology. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(10):5633. https://doi.org/10.3390/ijms23105633

54. Majmundar A.J., Wong W.J., Simon M.C. Hypoxia-inducible factors and the response to hypoxic stress. Mol. Cell. 2010;40(2):294-309. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2010.09.022

55. Iacobini C., Vitale M., Pugliese G., Menini S. The "sweet" path to cancer: focus on cellular glucose metabolism. Front. Oncol. 2023;13:1202093. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1202093

56. Wei X., Hou Y., Long M., Jiang L., Du Y. Molecular mechanisms underlying the role of hypoxia-inducible factor-1 a in metabolic reprogramming in renal fibrosis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022;13:927329. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.927329

57. Feng T., Zhao X., Gu P., Yang W., Wang C., Guo Q., Long Q., Liu Q., Cheng Y., Li J., Cheung C.K.Y., Wu D., Kong X., Xu Y., Ye D., Hua S., Loomes K., Xu A., Hui X. Adipocyte-derived lactate is a signalling metabolite that potentiates adipose macrophage inflammation via targeting PHD2. Nat. Commun. 2022;13(1):5208. https://doi.org/10.1038/s41467-022-32871-3

58. Chen Q, Lesnefsky EJ. Time to Target Mitochondrial Reactive Oxygen Species Generation from Complex I. Function (Oxf). 2022;3(2):zqac010. https://doi.org/10.1093/function/zqac010