Изучение взаимодействия антибактериальных препаратов широкого спектра при их комбинированном использовании в практике фтизиатра

Цель. Определить фармакокинетическое и фармакодинамическое взаимодействия левофлоксацина, канамицина и линезолида, примняемых при комбинированной химиотерапиилекарственно-устойчивого туберкулеза во фтизиатрической практике и возможности их одновременного приема больными туберкулезом.

Материалы и методы. Были изучены фармакологическое взаимодействие лекарственных препаратов левофлоксацин (Lfx), канамицин (Km) и линезолид (Lzd), их возможность одновременного приема пациентом с учетом их фармакокинетических и фармакодинамических свойств. При выполнении данной работы применялось пользовательское обеспечение с открытым и/или частично открытым исходным кодом: GalaxyWEB GalaxySagittarius − AlphaFold.

Результаты. При анализе фармакологического взаимодействия установлено, что левофлоксацин может взаимодействовать по карбоксильной группе –COOH с соединениями, содержащими аминогруппу, в частности с линезолидом и канамицином, с образованием карбамидной связи -CO-NH-. Также левофлоксацин способен образовывать азометиновую связь по карбонильной группе –C=O в своём составе с содержащими первичную аминогруппу препаратами, к которым относятся и канамицин, и линезолид. При исследовании фармакодинамики выбранных препаратов Lfx-Km-Lzd, по результатам программного анализа были визуализированы 3D-модели соединения препаратов с белками плазмы и определены белковые совпадения парного приема препаратов: пара левофлоксацин – линезолид – 181 совпадение, левофлоксацин – канамицин – 11 совпадений, канамицин – линезолид − 8 совпадений соответственно. При анализе фармакокинетики препаратов установлено, что через 1,5−2 часа приема левофлоксацина – линезолида − канамицина в крови они достигают пиковых концентраций. Для левофлоксацина и линезолида основные процессы метаболизма происходят в одном органе – печени, канамицин не метаболизируется вообще, но выводятся все три изучаемых препарата почками.

Заключение. Анализ с помощью технологии Galaxy Sagittarius - AlphaFold демонстрирует значительный уровень белковых совпадений с препаратами при их парном применении: левофлоксацина и линезолида – 181 совпадение и менее выраженное при одновременном применении левофлоксацин – канамицин – 11 белковых совпадений, что может являться конкурирующим фактом при формировании соединений лиганд-рецептор с белками плазмы. Взаимодействие линезолида, левофлоксацина и канамицина, приводящее к повышению эффективности и безопасности фармакотерапии, лежит в основе рационального их комбинирования.

1. Можокина Г.Н., Самойлова А.Г., Васильева И.А. Бета-лактамные антибиотики – препараты резерва для лечения лекарственно-резистентного туберкулёза. Антибиотики и химиотерапия. 2021;66(5- 6):78-85. https://doi.org/10.24411/0235-2990-2021-66-5-6-78-85

2. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 4: treatment - drug-resistant tuberculosis treatment, 2022. Geneva: World Health Organization; 2022. Ссылка активна на 23.02.2023. https://www.who.int/publications/i/item/9789240063129

3. Meeting report of the WHO expert consultation on the definition of extensively drug-resistant tuberculosis, 27-29 October 2020. Geneva: World Health Organization; 2021. Ссылка активна на 23.02.2023. https://www.who.int/publications/i/item/9789240018662

4. Wallis R.S., Maeurer M., Mwaba P., Chakaya J., Rustomjee R., Migliori G.B. Tuberculosis – advances in development of new drugs, treatment regimens, host-directed therapies, and biomarkers. Lancet Infect. Dis. 2016;16:34-46. https://doi.org/10.1016/S1473-3099(16)00070-0

5. Рузанов Д.Ю., Скрягина Е.М., Буйневич И.В., Гопоняко С.В., Баласанянц Г.С., Химова Е.С. Новые схемы и новые препараты в лечении туберкулеза: шагаем в ногу? Клиническая. микробиология и антимикробная химиотерапия: 2021;23(1):27-42. https://doi.org/10.36488/cmac.2021.1.27-42

6. Портнягина Е.В., Раднаев Г.Г. Рациональная антибактериальная терапия и вопросы предупреждения бактериальной резистентности: учебное пособие. Иркутск: ИГМУ, 2022.

7. Синопальников А.И. Пандемия COVID-19 – пандемия антибактериальной терапии. Клиническая микробиология и антими-кробная химиотерапия: 2021;23(1):5-15. https://doi.org/10.36488/cmac.2021.1.5-15

8. Fiolet T., Guihur A., Rebeaud M.E., Mulot M., Peiffer-Smadja N., Mahamat-Saleh Y. Effect of hydroxychloroquine with or without azithromycin on the mortality of coronavirus disease 2019 (COVID-19) patients: a systematic review and meta-analysis. Clin. Microbiоl. Infect. 2021;27(1):19-27. https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.08.022

9. Стратегия и тактика рационального применения антимикробных средств в амбулаторной практике. Евразийские клинические рекомендации. Под ред. С.В. Яковлева, С.В. Сидоренко, В.В. Рафальского, Т.В. Спичак. М.: Издательство Пре100 Принт, 2016.

10. Astrand B. Avoiding drug-drug interactions. Chemotherapy. 2009;55(4):215-220. https://doi.org/10.1159/000218100

11. Деримедведь Л.В., Перцев И.М., Шуванова Е.В., Зупанец И.А., Хоменко В.Н. Взаимодействие лекарств и эффективность фармакотерапии. Справочное пособие для врачей и фармацевтов. Х.: Мегаполис, 2001.

12. Куценко С.А. Основы токсикологии. Saint Petersburg: Фолиант, 2004; 715.

13. Lei Y., Li S., Liu Z., Wan F., Tian T., Li S., Zhao D., Zeng J. A deep-learning framework for multi-level peptide-protein interaction prediction. Nat. Commun. 2021;12(1):5465. https://doi.org/10.1038/s41467-021-25772-4

14. Zhao Z., Peng Z., Yang J. Improving Sequence-Based Prediction of Protein-Peptide Binding Residues by Introducing Intrinsic Disorder and a Consensus Method. J. Chem. Inf. Model. 2018;58(7):1459-1468. https://doi.org/10.1021/acs.jcim.8b00019

15. Wan F., Zhu Y., Hu H., Dai A., Cai X., Chen L., Gong H., Xia T., Yang D., Wang M.W., Zeng J. DeepCPI: A Deep Learning-based Framework for Large-scale in silico Drug Screening. Genomics Proteomics Bioinformatics. 2019;17(5):478-495. https://doi.org/10.1016/j.gpb.2019.04.003

16. Глушко А.А. Изучение лиганд-рецепторного взаимодействия методом молекулярной динамики : монография. Казань: Бук, 2022.

17. Lengauer T., Rarey M. Computational methods for biomolecular docking. Curr. Opin. Struct. Biol. 1996;6(3):402-406. https://doi.org/10.1016/s0959-440x(96)80061-3.

18. Fan M., Wang J., Jiang H., Feng Y., Mahdavi M., Madduri K., Kandemir M.T., Dokholyan N.V. GPU-Accelerated Flexible Molecular Docking. J. Phys. Chem. B. 2021;125(4):1049-1060. https://doi.org/10.1021/acs.jpcb.0c09051

19. Zhang Y., Sanner M.F. Docking Flexible Cyclic Peptides with AutoDock CrankPep. J. Chem. Theory Comput. 2019;15(10):5161- 5168. https://doi.org/10.1021/acs.jctc.9b00557

20. Holcomb M., Chang Y.T., Goodsell D.S., Forli S. Evaluation of AlphaFold2 structures as docking targets. Protein. Sci. 2023;32(1):e4530. https://doi.org/10.1002/pro.4530

21. Marcu Ş.B., Tăbîrcă S., Tangney M. An Overview of Alphafold’s Breakthrough. Front. Artif. Intell. 2022;5:875587. https://doi.org/10.3389/frai.2022.875587

22. Evans R., O’Neill M., Pritzel A., Antropova N., Senior A., Green T., Žídek A., Bates R., Blackwell S., Yim J., Ronneberger O., Bodenstein S., Zielinski M., Bridgland A., Potapenko A., Cowie A., Tunyasuvunakool K., Jain R., Clancy E., Kohli P., Jumper J., Hassabis D. Protein Complex Prediction with AlphaFold-Multimer. BioRxiv. 2021. https://doi.org/10.1101/2021.10.04.463034

23. Goulet A., Cambillau C. Structure and Topology Prediction of Phage Adhesion Devices Using AlphaFold2: The Case of Two Oenococcus Oeni Phages. Microorganisms. 2021;9:2151. https://doi.org/10.3390/microorganisms9102151