Резидентная микробиота эндометрия

Цель обзора. Изучение современного состояния научных знаний, описывающих микробиом эндометрия. Полость матки считалась стерильной до второй половины 20-го века. Развитие методов молекулярной биологии, таких как ПЦР и секвенирование, позволило провести множество исследований по описанию различных микробных сообществ внутри полости матки. Было показано, что среднее количество бактерий в матке ниже, чем во влагалище, на 2-4 десятичных логарифма. В научных публикациях описывается различный спектр основных микроорганизмов. В одних исследованиях доминирующими микроорганизмами в эндометрии были Lactobacillus, в других преобладания данных микроорганизмов показано не было. Несмотря на многочисленные исследования, консенсус относительно физиологического ядра микробиома полости матки не был достигнут из-за ряда ограничений исследований, таких как возможная контаминация реагентов для проведения молекулярно-биологического анализа и при заборе проб, размер и характеристики выборки, различные вариации дизайна эксперимента. Предполагается, что колонизация матки может происходить восходящим путем из влагалища, со спермой, транслокацией через кровь, а также экзогенным путем, связанным с различными медицинскими процедурами. К настоящему времени проведены исследования, посвященные не только определению состава микробиома эндометрия, но и функциональной активности его представителей. В результате подтверждено наличие живых и функционально активных микроорганизмов в полости матки. Изменения в микробиоме женских половых органов связывают с гинекологическими и акушерскими патологиями, а также с результатами вспомогательной репродукции. Тем не менее, влияние бактериальных сообществ эндометрия на здоровье человека остается спорным, так же как и его состав. Определение состава микробного сообщества матки и его влияния на репродуктивное здоровье женщины остается важной задачей будущих исследований. Изучение взаимосвязей между микробиотой эндометрия и различными заболеваниями может способствовать улучшению диагностики, лечения и профилактики заболеваний женской репродуктивной системы. Для достижения оптимального успеха в будущих исследованиях потребуются хорошо спланированные протоколы, начиная со сбора образцов и заканчивая биоинформационным анализом.

1. Boyson W.A., Morris J.A. Sterility of the uterine cavity. Am. J. Obstet. Gynecol. 1967;99(3):394-396. https://doi.org/10.1016/s0002-9378(16)34549-5

2. Heinonen P.K., Teisala K., Punnonen R., Miettinen A., Lehtinen M., Paavonen J. Anatomic sites of upper genital tract infection. Obstet. Gynecol. 1985;66(3):384-390.

3. Eschenbach D.A., Rosene K., Tompkins L.S., Watkins H., Gravett M.G. Endometrial cultures obtained by a triple-lumen method from afebrile and febrile postpartum women. J. Infect. Dis. 1986;153(6):1038-1045. https://doi.org/10.1093/infdis/153.6.10385

4. Hemsell D.L., Obregon V.L., Heard M.C., Nobles B.J. Endometrial bacteria in asymptomatic, nonpregnant women. J. Reprod. Med. 1989;34(11):872-874.

5. Moller B.R., Kristiansen F.V., Thorsen P., Frost L., Mogensen S.C. Sterility of the uterine cavity. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1995;74(3):216-219. https://doi.org/10.3109/00016349509008942

6. Hansen L.K., Becher N., Bastholm S., Glavind J., Ramsing M., Kim C.J., Romero R., Jensen J.S., Uldbjerg N. The cervical mucus plug inhibits, but does not block, the passage of ascending bacteria from the vagina during pregnancy. Acta Obstet. Gynecol. Scand. 2014;93(1):102-108. https://doi.org/10.1111/aogs.12296

7. Kunz G., Beil D., Deiniger H., Einspanier A., Mall G., Leyendecker G. The uterine peristaltic pump – normal and impeded sperm transport within the female genital tract. Adv. Exp. Med. Biol. 1997;424:267-277. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-5913-949

8. Mitchell C.M., Haick A., Nkwopara E., Garcia R., Rendi M., Agnew K., Fredricks D.N., Eschenbach D. Colonization of the upper genital tract by vaginal bacterial species in nonpregnant women. Am. J. Obstet. Gynecol. 2015;212:611.e1-611.e9. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2014.11.043

9. Franasiak J.M., Werner M.D., Juneau C.R., Tao X., Landis J., Zhan Y., Treff N.R., Scott R.T. Endometrial microbiome at the time of embryo transfer: next-generation sequencing of the 16S ribosomal subunit. J. Assist. Reprod. Genet. 2016;33(1):129-136. https://doi.org/10.1007/s10815-015-0614-z

10. Verstraelen H., Vilchez-Vargas R., Desimpel F., Jauregui R., Vankeirsbilck N., Weyers S., Verhelst R., De Sutter P., Pieper D.H., Van De Wiele T. Characterisation of the human uterine microbiome in non-pregnant women through deep sequencing of the V1-2 region of the 16S rRNA gene. PeerJ. 2016;4:e1602. https://doi.org/10.7717/peerj.1602

11. Molina N.M., Sola-Leyva A., Haahr T., Aghajanova L., Laudanski P., Castilla J.A., Altmäe S. Analysing endometrial microbiome: methodological considerations and recommendations for good practice. Hum. Reprod. 2021;36(4),859-879. https://doi.org/10.1093/humrep/deab009

12. Moreno I., Codoner F.M., Vilella F., Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almaza´n J., Alonso R., Alama´ P., Remohı´ J., Ramon D., Simon C. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantationsuccess or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;215:684-703. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.09.075

13. Kyono K., Hashimoto T., Kikuchi S., Nagai Y., Sakuraba Y. A pilot study and case reports on endometrial microbiota and pregnancy outcome: An analysis using 16S rRNA gene sequencing among IVF patients, and trial therapeutic intervention for dysbiotic endometrium. Reprod. Med. Biol. 2019;18:72-82. https://doi.org/10.1002/rmb2.12250

14. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z., Li F., Yu X., Feng Q., Wang Z., Xie H., Chen X., Zeng C., Wen B., Zeng L., Du H., Tang H., Xu C., Xia Y., Xia H., Yang H., Wang J., Wang J., Madsen L., Brix S., Kristiansen K., Xu X., Li J., Wu R., Jia H. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat. Commun. 2017;8:875. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00901-0

15. Liu Y., Wong K.K., Ko E.Y., Chen X., Huang J., Tsui S.K., Li T.C., Chim S.S. Systematic Comparison of Bacterial Colonization of Endometrial Tissue and Fluid Samples in Recurrent Miscarriage Patients: Implications for Future Endometrial Microbiome Studies. Clin. Chem. 2018;64(12):1743-1752. https://doi.org/10.1373/clinchem.2018.289306

16. Leoni C., Ceci O., Manzari C., Fosso B., Volpicella M., Ferrari A., Fiorella P., Pesole G., Cicinelli E., Ceci L.R. Human Endometrial Microbiota at Term of Normal Pregnancies. Genes. 2019;10(12):971. https://doi.org/10.3390/genes10120971

17. Winters A.D., Romero R., Gervasi M.T., Gomez-Lopez N., Tran M.R., Garcia-Flores V., Pacora P., Jung E., Hassan S.S., Hsu C.D., Theis K.R. Does the endometrial cavity have a molecular microbial signature? Sci. Rep. 2019;9:9905. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46173-017

18. Parratt J.R., Taggart M.J., Wray S. Functional effects of intracellular pH alteration in the human uterus: simultaneous measurements of pH and force in Reproduction. J. Reprod. Fertil. 1995;105(1):71-75. https://doi.org/10.1530/jrf.0.1050071

19. Кира Е.Ф. Бактериальный вагиноз. M.: Медицинское информационное агентство, 2012. 472 с.

20. Duff P., Gibbs R.S., Blanco J.D., St Clair P.J. Endometrial culture techniques in puerperal patients. Obstet. Gynecol. 1983;61(2):217-222.

21. Eisenhofer R., Minich J.J., Marotz C., Cooper A., Knight R., Weyrich L.S. Contamination in low microbial biomass microbiome studies: Issues and Recommendations. Trends Microbiol. 2019;27(2):105-117. https://doi.org/10.1016/j.tim.2018.11.003

22. Glassing A., Dowd S.E., Galandiuk S., Davis B., Chiodini R.J. Inherent bacterial DNA contamination of extraction and sequencing reagents may affect interpretation of microbiota in low bacterial biomass samples. Gut. Pathog. 2016;26(8):24. https://doi.org/10.1186/s13099-016-0103-7

23. Winters A.D., Romero R., Gervasi M.T., Gomez-Lopez N., Tran M.R., Garcia-Flores V., Pacora P., Jung E., Hassan S.S., Hsu C.D., Theis K.R. Does the endometrial cavity have a molecular microbial signature? Sci. Rep. 2019;9(1):9905. https://doi.org/10.1038/s41598-019-46173-0

24. Riganelli L., Iebba V., Piccioni M., Illuminati I., Bonfiglio G., Neroni B., Calvo L., Gagliardi A., Levrero M., Merlino L., Mariani M., Capri O., Pietrangeli D., Schippa S., Guerrieri F. Structural Variations of Vaginal and Endometrial Microbiota: Hints on Female Infertility. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2020;10:350. https://doi.org/10.3389/fcimb.2020.00350

25. Jin H., Hu G., Sun C., Duan Y., Zhang Z., Liu Z., Zhao X.M., Chen W.H. mBodyMap: a curated database for microbes across human body and their associations with health and diseases. Nucleic Acids Res. 2022;50(D1):D808-D816. https://doi.org/10.1093/nar/gkab973

26. Fredricks D.N. Molecular methods to describe the spectrum and dynamics of the vaginal microbiota. Anaerobe. 2011;17(4):191-195. https://doi.org/10.1016/j.anaerobe.2011.01.001

27. Heng L., Gao Y., Xia Q., Wang H., Xie X., Liu Y., Shang H., Diao Y. Reproductive tract microbiota of women in childbearing age shifts upon gynecological infections and menstrual cycle. BMC Microbiol. 2021;21(1):252. https://doi.org/10.1186/s12866-021-02300-4

28. Khan K.N., Fujishita A., Masumoto H., Muto H., Kitajima M., Masuzaki H., Kitawaki J. Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016;199:69-75. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.01.040

29. Moreno I., Codoñer F.M., Vilella F., Valbuena D., Martinez-Blanch J.F., Jimenez-Almazán J., Alonso R., Alamá P., Remohí J., Pellicer A., Ramon D., Simon C. Evidence that the endometrial microbiota has an effect on implantation success or failure. Am. J. Obstet. Gynecol. 2016;215(6):684- 703. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2016.09.075

30. Kyono K., Hashimoto T., Nagai Y., Sakuraba Y. Analysis of endometrial microbiota by 16S ribosomal RNA gene sequencing among infertile patients: a single-center pilot study. Reprod. Med. Biol. 2018;17(3):297- 306. https://doi.org/10.1002/rmb2.12105

31. Chen C., Song X., Wei W., Zhong H., Dai J., Lan Z., Li F., Yu X., Feng Q., Wang Z., Xie H., Chen X., Zeng C., Wen B., Zeng L., Du H., Tang H., Xu C., Xia Y., Xia H., Yang H., Wang J., Wang J., Madsen L., Brix S., Kristiansen K., Xu X., Li J., Wu R., Jia H. The microbiota continuum along the female reproductive tract and its relation to uterine-related diseases. Nat. Commun. 2017;8(1):875. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00901-0

32. Sola-Leyva A., Andrés-León E., Molina N.M., Terron-Camero L.C., Plaza-Díaz J., Sáez-Lara M.J., Gonzalvo M.C., Sánchez R., Ruíz S., Martínez L., Altmäe S. Mapping the entire functionally active endometrial microbiota. Hum. Reprod. 2021;36(4):1021-1031. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa372

33. Ravel J., Gajer P., Abdo Z., Schneider G.M., Koenig S.S., McCulle S.L., Karlebach S., Gorle R., Russell J., Tacket C.O., Brotman R.M., Davis C.C., Ault K., Peralta L., Forney L.J. Vaginal microbiome of reproductiveage women. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2011;108(Suppl 1):4680-4687. https://doi.org/10.1073/pnas.1002611107

34. Wang J., Li Z., Ma X., Du L., Jia Z., Cui X., Yu L., Yang J., Xiao L.,Zhang B., Fan H., Zhao F. Translocation of vaginal microbiota is involved in impairment and protection of uterine health. Nat. Commun. 2021;12(1):4191. https://doi.org/10.1038/s41467-021-24516-8

35. Knight R., Vrbanac A., Taylor B.C., Aksenov A., Callewaert C., Debelius J., Gonzalez A., Kosciolek T., McCall L.I., McDonald D., Melnik A.V., Morton J.T., Navas J., Quinn R.A., Sanders J.G., Swafford A.D., Thompson L.R., Tripathi A., Xu Z.Z., Zaneveld J.R., Zhu Q., Caporaso J.G., Dorrestein P.C. Best practices for analysing microbiomes. Nat. Rev. Microbiol. 2018;16(7):410-422. https://doi.org/10.1038/s41579-018-0029-9

36. Pollock J., Glendinning L., Wisedchanwet T., Watson M. The Madness of Microbiome: Attempting To Find Consensus “Best Practice” for 16S Microbiome Studies. Appl. Environ. Microbiol. 2018;84(7):e02627-17. https://doi.org/10.1128/AEM.02627-17

37. Kunz G., Beil D., Deiniger H., Einspanier A., Mall G., Leyendecker G. The uterine peristaltic pump – normal and impeded sperm transport within the female genital tract. Adv. Exp. Med. Biol. 1997;424:267-77. https://doi.org/10.1007/978-1-4615-5913-949

38. Swidsinski A., Verstraelen H., Loening-Baucke V., Swidsinski S., Mendling W., Halwani Z. Presence of a polymicrobial endometrial biofilm in patients with bacterial vaginosis. PLoS One. 2013;8(1):e53997. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053997

39. Svenstrup H.F., Fedder J., Abraham-Peskir J., Birkelund S., Christiansen G. Mycoplasma genitalium attaches to human spermatozoa. Hum. Reprod. 2003;18(10):2103-2109. https://doi.org/10.1093/humrep/deg392

40. Sparks R.A., Purrier B.G., Watt P.J., Elstein M. Bacteriological colonisation of uterine cavity: role of tailed intrauterine contraceptive device. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed). 1981;282(6271):1189-1191. https://doi.org/10.1136/bmj.282.6271.1189

41. Fardini Y., Chung P., Dumm R., Joshi N., Han Y.P.W. Transmission of diverse oral bacteria to murine placenta: evidence for the oral microbiome as a potential source of intrauterine infection. Infect. Immun. 2010;78(4):1789-1796. https://doi.org/10.1128/IAI.01395-09

42. Han Y.W., Redline R.W., Li M., Yin L., Hill G.B., McCormick T.S. Fusobacterium nucleatum induces premature and term stillbirths in pregnant mice: implication of oral bacteria in preterm birth. Infect. Immun. 2004;72(4):2272-2279. https://doi.org/10.1128/IAI.72.4.2272-2279.2004

43. Swati P., Thomas B., Vahab S.A., Kapaettu S., Kushtagi P. Simultaneous detection of periodontal pathogens in subgingival plaque and placenta of women with hypertension in pregnancy. Arch. Gynecol. Obstet. 2012;285(3):613-619. https://doi.org/10.1007/s00404-011-2012-9

44. Sola-Leyva A., Andrés-León E., Molina N.M., Terron-Camero L.C., Plaza-Díaz J., Sáez-Lara M.J., Gonzalvo M.C., Sánchez R., Ruíz S., Martínez L., Altmäe S. Mapping the entire functionally active endometrial microbiota. Hum. Reprod. 2021;36(4):1021-1031. https://doi.org/10.1093/humrep/deaa372

45. Vanstokstraeten R., Callewaert E., Blotwijk S., Rombauts E., Crombé F., Emmerechts K., Soetens O., Vandoorslaer K., De Geyter D., Allonsius C., Vander Donck L., Blockeel C., Wybo I., Piérard D., Demuyser T., Mackens S. Comparing Vaginal and Endometrial Microbiota Using Culturomics: Proof of Concept. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(6):5947. https://doi.org/10.3390/ijms24065947

46. Khan K.N., Fujishita A., Masumoto H., Muto H., Kitajima M., Masuzaki H., Kitawaki J. Molecular detection of intrauterine microbial colonization in women with endometriosis. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2016;199:69-75. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2016.01.040

47. Wessels J.M., Domínguez M.A., Leyland N.A., Agarwal S.K., Foster W.G. Endometrial Microbiota is more diverse in people with endometriosis than symptomatic controls. Sci. Rep. 2021;11:18877. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98380-3

48. Liu Y., Ko E.Y.-L., Wong K.K.-W., Chen X., Cheung W.-C., Law T.S.-M., Chung J.P-W., Tsui S.K.-W., Li T.-C., Chim S.S.-C. Endometrial microbiota in infertile women with and without chronic endometritis as diagnosed using a quantitative and reference range-Based method. Fertil. Steril. 2019;112:707-717. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2019.05.015

49. Chen P., Chen P., Guo Y., Fang C., Li T. Interaction between chronic endometritis caused endometrial microbiota disorder and endometrial immune environment change in recurrent implantation failure. Front. Immunol. 2021;12:748447. https://doi.org/10.3389/fimmu.2021.748447

50. Moreno I., Simon C. Relevance of assessing the uterine microbiota in infertility. Fertil. Steril. 2018;110(3):337-343. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2018.04.041

51. Pelzer E.S., Willner D., Buttini M., Huygens F. A role for the endometrial microbiome in dysfunctional menstrual bleeding. Antonie Van Leeuwenhoek. 2018;111(6):933-943. https://doi.org/10.1007/s10482-017-0992-6

52. Lu W., He F., Lin Z., Liu S., Tang L., Huang Y., Hu Z. Dysbiosis of the endometrial microbiota and its association with inflammatory cytokines in endometrial cancer. Int. J. Cancer. 2021;148(7):1708-1716. https://doi.org/10.1002/ijc.33428