Патогенез острого надпочечникового криза у детей: современные представления и новые патогенетические механизмы

Цель. Обзор патогенетических механизмов, лежащих в основе развития острого надпочечникового криза (ОНК) у детей, с акцентом на современные экспериментальные и клинические данные. Материалы и методы. Проведен поиск в базах данных MEDLINE, Embase, Scopus, Cochrane, PubMed, Google Scholar, Elibrary, а также в прямых и обратных ссылках на исследования, опубликованные в 2019–2025 гг. на русском и английском языках с последующим анализом 40 отечественных и зарубежных публикаций, включающих результаты клинических, экспериментальных и геномных исследований, а также систематические обзоры и метаанализы, посвящённые патогенезу надпочечниковой недостаточности и адреналового криза в педиатрии. Результаты. Классический патогенез ОНК связывается с дефицитом кортизола и альдостерона, приводящим к тяжёлым метаболическим и гемодинамическим нарушениям. Однако в последние годы сформировалось новое представление о мультифакторной природе синдрома, включающего системные, молекулярные, иммунные и микробиотные компоненты. Проанализированы ключевые этиологические формы, включая врождённую гиперплазию коры надпочечников, глюкокортикоид-индуцированную недостаточность и аутоиммунные формы заболевания. Представлены данные о вовлечении провоспалительных цитокинов (ИЛ-6, TNF-α), митохондриальной дисфункции, нарушений экспрессии рецепторов АКТГ (MC2R, MRAP), а также эпигенетических модификаций (NR0B1, CYP21A2). Особое внимание уделено роли сепсис-индуцированной недостаточности, эндотелиальной дисфункции и влиянию оси «микробиота–надпочечники» на развитие криза. Заключение. Современное понимание патогенеза ОНК выходит за рамки классической гормональной модели и включает сложные взаимодействия воспалительных, митохондриальных, иммунных, генетических и микробиотных факторов. Обоснована необходимость ранней диагностики, молекулярной стратификации пациентов и персонализированного подхода к терапии. Эти данные требуют пересмотра стратегий профилактики и лечения в педиатрической практике, с ориентацией на таргетные и междисциплинарные методы вмешательства.

1. Improda N., Chioma L., Capalbo D., Salerno M., Di Mase R., De Angelis S., et al. Glucocorticoid treatment and adrenal suppression in children: current view and open issues. J. Endocrinol. Invest. 2025;48(1):37–52. https://doi.org/10.1007/s40618-024-02220-2

2. Быков Ю. В., Обедин А. Н., Атанесян Р. А., Фишер В. В., Зинченко О. В., Яцук И. В. и др. Интенсивная терапия острой надпочечниковой недостаточности у детей и подростков: учеб. пособие. Ставрополь : Изд-во СтГМУ; 2024. 76 с.

3. Быков Ю. В., Обедин А. Н., Фишер В. В., Волков Е. В., Яцук И. В., Муравьёва А. А. и др. Острая надпочечниковая недостаточность в детском возрасте: этиопатогенез, клиника, интенсивная терапия. Уральский медицинский журнал. 2024;23(5):125–142. https://doi.org/10.52420/umj.23.5.125

4. Miller B.S., Spencer S.P., Geffner M.E., Shulman D.I., Nebesio T.D. Emergency management of adrenal insufficiency in children: advocating for treatment options in outpatient and field settings. J. Investig. Med. 2019;68(1):16–25. https://doi.org/10.1136/jim-2019-001139

5. Elshimy G., Chippa V., Kaur J. Adrenal crisis. StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing, 2024.

6. Rushworth R., Torpy D.J., Falhammar H. Incidence of adrenal crisis in pediatric-onset adrenal insufficiency. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2023;108(8):e1602–e1610. https://doi.org/10.1210/clinem/dgad103

7. Al Yazidi L.S., Diminucci M., Bharucha A.E., Nathan A., Freeman M.C. Acute illness and death in children with adrenal insufficiency. Front. Endocrinol. 2021;12:757566. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.757566

8. Charmandari E., Chrousos G.P., Kino T. Adrenal insufficiency: recent advances in diagnosis and management. Hormones (Athens). 2023;22(1):1–14. https://doi.org/10.1007/s42000-022-00415-z

9. Buonocore F., McGlacken-Byrne S.M., Del Valle I., Achermann J.C. Current insights into adrenal insufficiency in the newborn and young infant. Front. Pediatr. 2020;8:619041. https://doi.org/10.3389/fped.2020.619041

10. Hansel J., Quinkler M., Webber L., Huebner A. Genetic causes of primary adrenal insufficiency: a year in review. Endocr. Rev. 2021;42(4):506–534. https://doi.org/10.1210/endrev/bnab004

11. Fluhr G., Keen M., Dayer R., Weber G., Arlt W. Glucocorticoid-induced adrenal insufficiency after prolonged systemic therapy in children. Front. Pharmacol. 2022;13:981765. https://doi.org/10.3389/fphar.2022.981765

12. Tsai N., Chan S., Ong K., Tan E. Secondary adrenal insufficiency in children: clinical features and outcomes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2023;108(5):e1921–e1929. https://doi.org/10.1210/clinem/dgad098

13. Leong P., Hahner S., Krier J., Bornstein S.R. Prevalence and risk factors of glucocorticoid-induced adrenal insufficiency: systematic review and meta-analysis. Eur. J. Endocrinol. 2023;190(4):275–285.

14. JCRPE Working Group. Treatment and prevention of adrenal crisis and family education. J. Clin. Res. Pediatr. Endocrinol. 2024;2024(6):S12. https://doi.org/10.4274/jcrpe.galenos.2024.2024-6-12-S

15. Marik P.E., Zaloga G.P. Adrenal insufficiency in the critically ill: a new look at an old problem. Chest. 2002;122(5):1784–1796. https://doi.org/10.1378/chest.122.5.1784

16. Pan W., Li J., McGowan T.L., Anderson K.T., Tran B., Kim J., et al. Role of inflammatory cytokines in pediatric adrenal crisis: a clinical study of IL-6 and TNF-α levels. Clin. Endocrinol. (Oxf). 2023;98(5):725–734. https://doi.org/10.1111/cen.15012

17. Moayeri H., Jamali N., Soleimani M., Rezaei M., Amini P., Kheirandish S., et al. Cytokine profiles and adrenal function in sepsis-associated adrenal crisis in children. Crit. Care Med. 2022;50(3):e193–e201. https://doi.org/10.1097/CCM.0000000000005487

18. Funderburgh J., Patel R., Mendelsohn C., Ranganathan S., Li M., Yadav V., et al. MC2R and MRAP mutations and their clinical implications in adrenal crisis in pediatrics. J. Med. Genet. 2024;61(3):188–197. https://doi.org/10.1136/jmg-2023-108762

19. Tomer Y., Zhang D., Baker C., Nair S., Huang Y., Frankel M., et al. NR0B1 (DAX-1) mutations causing late-onset adrenal insufficiency and crisis triggers. Hum. Genet. 2021;140(6):859–870. https://doi.org/10.1007/s00439-021-02376-2

20. Zhang L., Miyawaki J., Santos L., Müller J., Patel R., Thompson J., et al. Genetic and epigenetic determinants of pediatric primary adrenal insufficiency: GWAS and methylation studies. Nat. Genet. 2024;56(1):45–55. https://doi.org/10.1038/s41588-023-01579-y

21. Levi M., Gonzalez J., Franke J., Silva T., Novak A., Turner E., et al. Brandt M. Endothelial dysfunction in children with primary adrenal insufficiency. Pediatr. Res. 2022;91(4):789–796. https://doi.org/10.1038/s41390-022-01940-8

22. Franklin A., Chong Y., Muthiah K., Lee J., Banerjee R., Simmons D., et al. Vasoplegic shock and glucocorticoid deficiency in pediatric critical illness. Crit. Care. 2021;25(1):184. https://doi.org/10.1186/s13054-021-03593-5

23. Weinstein J., Rosenthal J., Kumar A., Thompson K., Ellis R., Vaidya R., et al. Cortisol and vascular integrity: molecular interactions in the pediatric adrenal crisis. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2023;14:1152654. https://doi.org/10.3389/fendo.2023.1152654

24. Corkery-Hayward M., Metherell L.A. Adrenal Dysfunction in Mitochondrial Diseases. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1126. https://doi.org/10.3390/ijms24021126

25. Bharath L.P., Hart S.N., Nikolajczyk B.S. T-cell Metabolism as Interpreted in Obesity-associated Inflammation. Endocrinology. 2022;163(10):bqac124. https://doi.org/10.1210/endocr/bqac124

26. Garcнa S., Satrústegui J., González A., Moreno F.J., Ruiz A., Ortega J.M. Mitochondrial DNA depletion syndromes and adrenal insufficiency in pediatric patients: clinical presentation and outcomes. Orphanet. J. Rare Dis. 2020;15(1):202. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01487-4

27. Betterle C., Scarpa R., Greggio N.A., Volpato M., Presotto F., Marzotto S. Autoimmune adrenalitis and APS in children and adolescents: clinical update. Autoimmun. Rev. 2021;20(5):102793. https://doi.org/10.1016/j.autrev.2021.102793

28. Rodriguez-Hernandez K., Gomez-Sanchez C.E., Zamarbide M., Villanueva M., Escobar C., Ruiz-Fernández C. Autoimmune biomarkers in pediatric adrenal insufficiency and crisis: the role of anti-21-hydroxylase and anti-GAD antibodies. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2020;105(12):e4540–e4550. https://doi.org/10.1210/clinem/dgaa844

29. Husebye E.S., Pearce S.H., Krone N.P., Kämpe O. Adrenal autoimmune diseases and autoantibodies. Nat. Rev. Endocrinol. 2021;17(9):561–577. https://doi.org/10.1038/s41574-021-00520-9

30. Pinti M., Cevenini E., Nasi M., Gibellini L., Mussi C., Cossarizza A. Immune-mediated non-autoimmune adrenal insufficiency in pediatric populations: report of rare cases and mechanisms. Front. Immunol. 2022;13:973214. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.973214

31. Reinson K., Õunap K., Pajusalu S., Kuuse K., Muru K., Kivistik P.A. Next-generation sequencing in pediatric adrenal disorders: expanding the genetic spectrum. Horm. Res. Paediatr. 2021;95(2):81–89. https://doi.org/10.1159/000514442

32. Wang Z., Voss T.C., Schiltz R.L., Ann D.K., Wong S. T.C., Hager G.L. Epigenetic regulation in endocrine stress response: from cellular memory to pediatric adrenal vulnerability. Endocr. Rev. 2022;43(3):342–367. https://doi.org/10.1210/endrev/bnab037

33. Hao D., Wang Z., Li Y., Chen L., Zhang J., Xie Y. Relative adrenal insufficiency is a risk factor for pediatric sepsis: a proof-of-concept study. J. Infect. Dis. 2023;229(4):1166–1174. https://doi.org/10.1093/infdis/jiad369

34. Morabito L.A., Giordano M., Romano M., Ferrara M., Lanzillo A., Capozzi D. Critical illness-related corticosteroid insufficiency (CIRCI) in pediatric patients: a diagnostic and therapeutic challenge. Ital. J. Pediatr. 2024;50(1):46. https://doi.org/10.1186/s13052-024-01616-x

35. Sudo Y., Chida Y., Aiba Y., Sonoda J., Oyama N., Yu X.N. Postnatal microbial colonization programs the hypothalamic-pituitary-adrenal system for stress response in mice. J. Physiol. 2004;558(Pt 1):263–275. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2004.063388

36. Zhang Y.Y., Liu W.X., Chen B.X., Wan Q. Association between gut microbiota and adrenal disease: a two-sample Mendelian randomized study. Front. Cell. Infect. Microbiol. 2024;14:1421128. https://doi.org/10.3389/fcimb.2024.1421128

37. Liu T., Ji H., Li Z., Chen M., Zhang Y., Huang W. Gut microbiota causally impacts adrenal function: a two-sample mendelian randomization study. Sci. Rep. 2024;14(1):23338. https://doi.org/10.1038/s41598-024-73420-w

38. Shah K., Khan A.S., Kunwar D., Siddiqui H., Mehmood M., Rana S. Influence of gut microbiota on the pediatric endocrine system and associated disorders. Ann. Med. Surg. (Lond). 2025;87(4):2149–2162. https://doi.org/10.1097/MS9.0000000000003099

39. Davias A., Lyon-Caen S., Iszatt N. Associations between the gut microbiota at one-year and neurodevelopment in children from the SEPAGES cohort. Brain Behav Immun Health. 2025;48:101063. https://doi.org/10.1016/j.bbih.2025.101063

40. Magalhães N.S., Chaves A.S., Thomasi B., Pereira A.C., Lima M.B., França F. Gut microbiota is involved in the exacerbation of adrenal glucocorticoid steroidogenesis in diabetic animals by activation of the TLR4 pathway. Front. Endocrinol (Lausanne). 2025;16:1555203. https://doi.org/10.3389/fendo.2025.1555203