Роль молекулярно-генетических биомаркеров в патогенезе эндометриоза

Эндометриоз является одним из наиболее распространенных гинекологических заболеваний, что отражает медицинскую и социальную значимость проблемы эффективной диагностики и лечения. На сегодняшний день причины возникновения, диагностика и лечение этого заболевания остаются предметом споров. Патогенез заболевания имеет многофакторный характер и исследован недостаточно, неинвазивные методы обследования имеют относительную диагностическую ценность, поэтому современные терапевтические подходы часто не обеспечивают полного излечения. Представленный обзор освещает данные геномных ассоциативных исследований, особенностей экспрессии регуляторных микроРНК в эутопическом эндометрии, роль цитокератина-19 в образцах мочи, регуляция ряда белков − молекулярных шаперонов, белков теплового шока hsp90, аннексин А2, а также белков, участвующих в окислительно-восстановительных процессах (пероксиредоксин 2) в формировании/разрушении ДНК в эутопическом эндометрии, воспалительных факторов указывающих на возможность вовлечения в патогенез эндометриоза. Современные ученые, как клиницисты, так и морфологи, связывают успехи в дальнейшем изучении эндометриоза с комплексными исследованиями, включающими выявление молекулярных аспектов патогенеза заболевания. За последнее десятилетие достигнут значительный прогресс в понимании молекулярной биологии клетки. Выявление сущности процессов неоангиогенеза, стромообразования, апоптоза, пролиферации, инвазии, нарушения их регуляции и соотношения открывает принципиально новые возможности в разработке патогенетически обоснованной терапии эндометриоза. В настоящее время единственным способом достоверного подтверждения диагноза и установления степени распространенности заболевания считается хирургическое вмешательство. Отсутствие доступных безоперационных методов диагностики в определенной степени затрудняет постановку диагноза и отдаляет сроки проведения лечения. Молекулярно-биологические аспекты этой проблемы еще ждут своего освещения. Недостаточно глубокие познания морфологической сущности заболевания нередко приводят к неправильной интерпретации клинических проявлений, к затруднению своевременной диагностики и неадекватным методам терапии. Несмотря на широкую распространенность, постоянно проводимые научные изыскания, появление новых диагностических методик и совершенствование имеющихся, постановка диагноза эндометриоза сопряжена с определенными трудностями, обусловленными многообразием симптомов и отсутствием высокоспецифичных маркеров. Это и определяет актуальность исследований, направленных на поиск высокоинформативных биомаркеров. 

1. Marcellin L, Morin C, Santulli P, Marzouk P, Bourret A, Dousset B, Borghese B, Chapron C. History of Uterine Surgery Is Not Associated With an Increased Severity of Bladder Deep Endometriosis. J Minim Invasive Gynecol. 2016;23(7):1130-1137. https://doi.org/10.1016/j.jmig.2016.08.817

2. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. Санкт-Петербург: Эко-Вектор, 2017

3. Дамиров М.М., Олейникова О.Н., Майорова О.В. Генитальный эндометриоз: взгляд практикующего врача. Москва: БИНОМ, 2013.

4. Zhang L, Li H, Yuan M, Li D, Sun C, Wang G. Serum Exosomal MicroRNAs as Potential Circulating Biomarkers for Endometriosis. Dis Markers. 2020;2020:2456340. https://doi.org/10.1155/2020/2456340

5. Маржевская В.В., Присяжная Т.С., Жамойдик В.И., Берлев И.В., Малек А.В. Молекулярно-генетические основы эндометриоза: диагностический потенциал наследуемых и экспрессируемых факторов. Журнал акушерства и женских болезней. 2018;67(3):64-73. https://doi.org/10.17816/JOWD67364-73

6. Тихомиров А.Л, Лубнин Д.М. Патогенетическое обоснование применения агонистов ГнРГ в терапии сочетанной гинекологической патологии. Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2006;5(1):82-87. https://dlib.eastview.com/browse/doc/9930112

7. Пересада О.А. Эндометриоз: диагностические, клинические, онкологические и лечебные аспекты. Медицинские новости. 2009;(14):15- 26.

8. Адамян Л.В., Кулаков В.И., Андреева Е.Н. Эндометриозы: руководство для врачей. Москва : Медицина, 2006.

9. D'Hooghe TM, Debrock S. Endometriosis, retrograde menstruation and peritoneal inflammation in women and in baboons. Hum Reprod Update. 2002;8(1):84-8. https://doi.org/10.1093/humupd/8.1.84

10. Halban J. Metastatic hysteroadenosis. Wien Klin Wochenschr. 1924;37:1205-1206.

11. Hansen T, Wulgaris S, Siggelkow W, Kölbl H, Kirkpatrick CJ. Massive Adenomyose bei einer Patientin mit Uterus septus completus [Massive adenomyosis in a patient with uterus septus completus]. Zentralbl Gynakol. 2006;128(3):153-156. https://doi.org/10.1055/s-2005-836818

12. Vinatier D, Orazi G, Cosson M, Dufour P. Theories of endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001;96(1):21-34. https://doi.org/10.1016/s0301-2115(00)00405-x

13. Matarese G, De Placido G, Nikas Y, Alviggi C. Pathogenesis of endometriosis: natural immunity dysfunction or autoimmune disease? Trends Mol Med. 2003;9(5):223-228. https://doi.org/10.1016/s1471-4914(03)00051-0

14. Payne AH, Hales DB. Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocr Rev. 2004;25(6):947- 970. https://doi.org/10.1210/er.2003-0030

15. Ebert AD, Bartley J, David M. Aromatase inhibitors and cyclooxygenase-2 (COX-2) inhibitors in endometriosis: new questions--old answers? Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2005;122(2):144-150. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2005.04.017

16. Saha R, Pettersson HJ, Svedberg P, Olovsson M, Bergqvist A, Marions L, Tornvall P, Kuja-Halkola R. Heritability of endometriosis. Fertil Steril. 2015;104(4):947-952. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2015.06.035

17. May KE, Conduit-Hulbert SA, Villar J, Kirtley S, Kennedy SH, Becker CM. Peripheral biomarkers of endometriosis: a systematic review. Hum Reprod Update. 2010;16(6):651-674. https://doi.org/10.1093/humupd/dmq009

18. Socolov R, Butureanu S, Angioni S, Sindilar A, Boiculese L, Cozma L, Socolov D. The value of serological markers in the diagnosis and prognosis of endometriosis: a prospective case-control study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2011;154(2):215-7. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2010.10.008

19. Daraï E, Detchev R, Hugol D, Quang NT. Serum and cyst fluid levels of interleukin (IL) -6, IL-8 and tumour necrosis factor-alpha in women with endometriomas and benign and malignant cystic ovarian tumours. Hum Reprod. 2003;18(8):1681-1685. https://doi.org/10.1093/humrep/deg321

20. Xavier P, Belo L, Beires J, Rebelo I, Martinez-de-Oliveira J, Lunet N, Barros H. Serum levels of VEGF and TNF-alpha and their association with C-reactive protein in patients with endometriosis. Arch Gynecol Obstet. 2006;273(4):227-231. https://doi.org/10.1007/s00404-005-0080-4

21. Othman Eel-D, Hornung D, Salem HT, Khalifa EA, El-Metwally TH, AlHendy A. Serum cytokines as biomarkers for nonsurgical prediction of endometriosis. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2008;137(2):240-246. https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2007.05.001

22. Ohata Y, Harada T, Miyakoda H, Taniguchi F, Iwabe T, Terakawa N. Serum interleukin-8 levels are elevated in patients with ovarian endometrioma. Fertil Steril. 2008;90(4):994-999. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2007.07.1355

23. Vodolazkaia A, El-Aalamat Y, Popovic D, Mihalyi A, Bossuyt X, Kyama CM, Fassbender A, Bokor A, Schols D, Huskens D, Meuleman C, Peeraer K, Tomassetti C, Gevaert O, Waelkens E, Kasran A, De Moor B, D'Hooghe TM. Evaluation of a panel of 28 biomarkers for the noninvasive diagnosis of endometriosis. Hum Reprod. 2012;27(9):2698-2711. https://doi.org/10.1093/humrep/des234

24. Feng L, Lixue L, Zheng J. Expression of annexin A2 in adenomyosis and dysmenorrheal. Archives of Gynecology and Obstetrics. 2019;300(3):711- 716. https://doi.org/10.1007/s00404-019-05205-w

25. Schloer S, Pajonczyk D, Rescher U. Annexins in Translational Research: Hidden Treasures to Be Found. Int J Mol Sci. 2018 Jun 15;19(6):1781. https://doi.org/10.3390/ijms19061781

26. Fowler PA, Tattum J, Bhattacharya S, Klonisch T, Hombach-Klonisch S, Gazvani R, Lea RG, Miller I, Simpson WG, Cash P. An investigation of the effects of endometriosis on the proteome of human eutopic endometrium: a heterogeneous tissue with a complex disease. Proteomics. 2007;7(1):130-142. https://doi.org/10.1002/pmic.200600469

27. Ametzazurra A, Matorras R, García-Velasco JA, Prieto B, Simón L, Martínez A, Nagore D. Endometrial fluid is a specific and non-invasive biological sample for protein biomarker identification in endometriosis. Hum Reprod. 2009;24(4):954-965. https://doi.org/10.1093/humrep/den450

28. Ferrero S, Gillott DJ, Remorgida V, Anserini P, Ragni N, Grudzinskas JG. Proteomic analysis of peritoneal fluid in fertile and infertile women with endometriosis. J Reprod Med. 2009;54(1):32-40.

29. Tokushige N, Markham R, Crossett B, Ahn SB, Nelaturi VL, Khan A, Fraser IS. Discovery of a novel biomarker in the urine in women with endometriosis. Fertil Steril. 2011;95(1):46-49. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2010.05.016

30. Bártek J, Bártková J, Taylor-Papadimitriou J, Rejthar A, Kovarík J, Lukás Z, Vojtĕsek B. Differential expression of keratin 19 in normal human epithelial tissues revealed by monospecific monoclonal antibodies. Histochem J. 1986;18(10):565-575. https://doi.org/10.1007/BF01675198

31. Van der Linden PJ, Dunselman GA, de Goeij AF, van der Linden EP, Evers JL, Ramaekers FC. Epithelial cells in peritoneal fluid--of endometrial origin? Am J Obstet Gynecol. 1995;173(2):566-570. https://doi.org/10.1016/0002-9378(95)90283-x

32. Zondervan KT, Rahmioglu N, Morris AP, Nyholt DR, Montgomery GW, Becker CM, Missmer SA. Beyond Endometriosis GenomeWide Association Study: From Genomics to Phenomics to the Patient. Semin Reprod Med. 2016;34(4):242-254. https://doi.org/10.1055/s-0036-1585408.

33. Li Y, Hao N, Wang YX, Kang S. Association of Endometriosis-Associated Genetic Polymorphisms From Genome-Wide Association Studies With Ovarian Endometriosis in a Chinese Population. Reprod Sci. 2017;24(1):109-113. https://doi.org/10.1177/1933719116650753

34. Matalliotakis M, Zervou MI, Matalliotaki C, Rahmioglu N, Koumantakis G, Kalogiannidis I, Prapas I, Zondervan K, Spandidos DA, Matalliotakis I, Goulielmos GN. The role of gene polymorphisms in endometriosis. Mol Med Rep. 2017;16(5):5881-5886. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7398

35. Matalliotakis M, Zervou MI, Matalliotaki C, Arici A, Spandidos DA, Matalliotakis I, Goulielmos GN. Genetic association study in a threegeneration family with seven members with endometriosis. Mol Med Rep. 2017;16(5):6077-6080. https://doi.org/10.3892/mmr.2017.7337

36. Nothnick WB. MicroRNAs and Endometriosis: Distinguishing Drivers from Passengers in Disease Pathogenesis. Semin Reprod Med. 2017;35(2):173-180. https://doi.org/10.1055/s-0037-1599089

37. Moustafa S, Burn M, Mamillapalli R, Nematian S, Flores V, Taylor HS. Accurate diagnosis of endometriosis using serum microRNAs. Am J Obstet Gynecol. 2020;223(4):557.e1-557.e11. https://doi.org/10.1016/j.ajog.2020.02.050

38. Shariati F, Favaedi R, Ramazanali F, Ghoraeian P, Afsharian P, Aflatoonian B, Aflatoonian R, Shahhoseini M. Increased expression of stemness genes REX-1, OCT-4, NANOG, and SOX-2 in women with ovarian endometriosis versus normal endometrium: A case-control study. Int J Reprod Biomed. 2019;16(12):ijrm.v16i12.3684. https://doi.org/10.18502/ijrm.v16i12.3684

39. Aints A, Mölder S, Salumets A. EXTL3-interacting endometriosis-specific serum factors induce colony formation of endometrial stromal cells. Sci Rep. 2019;9(1):12562. https://doi.org/10.1038/s41598-019-48840-8