Церулоплазмин и комплемент С3 как маркеры снижения показателей овариального резерва у женщин репродуктивного возраста

Цель. Установить пороговые значения концентраций церулоплазмина и комплемента С3, диагностически значимые относительно снижения количества антральных фолликулов (КАФ) и антимюллерового гормона (АМГ) у женщин репродуктивного возраста.
Материалы и методы. Объектами исследования являлись женщины в возрасте 18−40 лет, проходившие ежегодный профилактический медицинский осмотр по месту работы в 2017–2019 гг. в Иркутской области и Республике Бурятия. Критериям включения соответствовали 864 из 1120 женщин, приглашенных в исследование (средний возраст − 31,70±5,14 года). Обязательным критерием включения в группу женщин со сниженным овариальным резервом являлось наличие ≤ 5 антральных фолликулов в каждом яичнике. Критерием снижения уровня АМГ считали его концентрации < 1,2 нг/мл. 112 участниц вошли в группу со сниженным овариальным резервом, 752 составили группу сравнения. Использованы клинические, инструментальные, лабораторные методы исследования и методы статистического анализа. Из инструментальных методов исследования было использовано ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза, лабораторные методы включали исследование концентраций АМГ, пролактина, гонадотропинов, ингибина В и эстрадиола с применением иммуноферментного анализа (ИФА), а также определение концентраций комплемента С3 и церулоплазмина с использованием иммуноферментного анализа (ИФА).
Результаты. С помощью ROC-анализа установлен пороговый уровень комплемента С3 для женщин с снижением КАФ (≤5) - 894 (867; 1355.5) мг/мл AUC: 0.769 (0.635; 0.904), а для снижения АМГ (<1,2 нг/мл) − 981.5 (916.5;1467.5) мг/мл AUC: 0.62 (0.493; 0.746). Для церулоплазмина пороговые значения составили: 1.745 (1.625;1.975) мг/мл AUC: 0.859 (0.759; 0.96) при снижении КАФ (≤5) и 1.975 (1.665;2.15) мг/мл AUC: 0.662 (0.542; 0.782) при снижении АМГ.
Заключение. Установлены пороговые значения концентраций биохимических маркеров − комплемента С3 и церулоплазмина, ассоциированные со снижением параметров овариального резерва – КАФ и АМГ в восточно-сибирской популяции женщин репродуктивного возраста. Полученные данные позволяют использовать данные маркеры для выявления ранних проявлений снижения овариального резерва (СОР) до формирования клинически выраженной преждевременной овариальной недостаточности.

1. European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) Guideline Group on POI; Webber L, Davies M, Anderson R, Bartlett J, Braat D, Cartwright B, Cifkova R, de Muinck Keizer-Schrama S, Hogervorst E, Janse F, Liao L, Vlaisavljevic V, Zillikens C, Vermeulen N. ESHRE Guideline: management of women with premature ovarian insufficiency. Hum Reprod. 2016;31(5):926-937. https://doi.org/10.1093/humrep/dew027

2. Салимова М.Д., Наделяева Я.Г., Данусевич И.Н. Современные представления о клинико-диагностических критериях преждевременной недостаточности яичников (обзор литературы). Acta Biomedica Scientifica (East Siberian Biomedical Journal). 2020;5(6):42-50 https://doi.org/10.29413/ABS.2020-5.6.5

3. Liao DYA Federated Blockchain Approach for Fertility Preservation and Assisted Reproduction in Smart Cities. Smart Cities. 2022;5(2):583-607. https://doi.org/10.3390/smartcities5020031

4. Jiao X, Meng T, Zhai Y, Zhao L, Luo W, Liu P, Qin Y. Ovarian Reserve Markers in Premature Ovarian Insufficiency: Within Different Clinical Stages and Different Etiologies. Front Endocrinol (Lausanne). 2021;12:601752. https://doi.org/10.3389/fendo.2021.601752

5. Roeters van Lennep JE, Heida KY, Bots ML, Hoek A; collaborators of the Dutch Multidisciplinary Guideline Development Group on Cardiovascular Risk Management after Reproductive Disorders. Cardiovascular disease risk in women with premature ovarian insufficiency: A systematic review and meta-analysis. Eur J Prev Cardiol. 2016;23(2):178-186. https://doi.org/10.1177/2047487314556004

6. Rudnicka E, Kruszewska J, Klicka K, Kowalczyk J, Grymowicz M, Skórska J, Pięta W, Smolarczyk R. Premature ovarian insufficiency - aetiopathology, epidemiology, and diagnostic evaluation. Prz Menopauzalny. 2018;17(3):105-108. https://doi.org/10.5114/pm.2018.78550

7. Татарчук Т.Ф., Косой Н.В., Тутченко Т.Н. Преждевременная недостаточность яичников: синдром или диагноз. Репродуктивная эндокринология. 2017;34:16-22. https://doi.org/10.18370/2309-4117.2017.34.16-22

8. Табеева Г.И., Шамилова Н.Н., Жахур Н.А., Позднякова А.А., Марченко Л.А. Преждевременная недостаточность яичников – загадка XXI века. Акушерство и гинекология. 2013;12:16-21.

9. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Testing and interpreting measures of ovarian reserve: a committee opinion. Fertil Steril. 2015;103(3):e9-e17. 1 https://doi.org/0.1016/j.fertnstert.2014.12.093

10. Yding AC. Inhibin-B secretion and FSH isoform distribution may play an integral part of follicular selection in the natural menstrual cycle. Mol Hum Reprod. 2017;23(1):16-24. https://doi.org/10.1093/molehr/gaw070

11. Позднякова А.А., Жахур Н.А., Ганичкина М.Б., Марченко Л.А. Новое в лечении бесплодия при преждевременной недостаточности яичников. Акушерство и гинекология. 2015;7:26-32.

12. Российское общество акушеров-гинекологов. Клинические рекомендации – Женское бесплодие – 2021-2022-2023 (24.06.2021) – Утверждены Минздравом РФ. Ссылка активна на 16.02.2023. https://moniiag.ru/wp-content/uploads/2019/07/Klinicheskie-rekomendatsii.-ZHenskoe-besplodie.pdf

13. Roque M, Haahr T, Esteves SC, Humaidan P. The POSEIDON stratification — moving from poor ovarian response to low prognosis. JBRA Assist Reprod. 2021;25(2):282-292. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20200100

14. Lee DH, Pei CZ, Song JY, Lee KJ, Yun BS, Kwack KB, Lee EI, Baek KH. Identification of serum biomarkers for premature ovarian failure. Biochim Biophys Acta Proteins Proteom. 2019;1867(3):219-226. https://doi.org/10.1016/j.bbapap.2018.12.007

15. Hussein RAM, Al-Salih RM, Ali SAR. A study of prolactin, thyroid stimulating hormones, malondialdehyde and ceruloplasmin levels in infertile women, in Thi-Qar governorate/Iraq. Thi-Qar Medical Journal. 2017;14(2):14-21. https://doi.org/10.32792/utq/utjmed/14/2/2/0

16. Kabodmehri R S, Seyedeh S, Zahra G G, Nasrin. The need to identify novel biomarkers for prediction of premature ovarian insufficiency (POI). Middle East Fertility Society Journal. 2022;27(1):1-8. https://doi.org/10.1186/s43043-022-00100-y.

17. Ланг Т.А., Сесик М. Как описывать статистику в медицине. Аннотированное руководство для авторов, редакторов и рецензентов. М.: Практическая медицина, 2022. 480 с.

18. Vincent AJ, Laven JS. Early menopause/premature ovarian insufficiency. Semin Reprod Med. 2020;38(4-05):235-236. https://doi.org/10.1055/s-0041-172292420

19. Patrizio P, Vaiarelli A, Levi Setti PE, Tobler KJ, Shoham G, Leong M, Shoham Z. How to define, diagnose and treat poor responders? Responses from a worldwide survey of IVF clinics. Reprod Biomed Online. 2015;30(6):581-592. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2015.03.002

20. Салимова М.Д.К., Данусевич И.Н., Наделяева Я.Г., Лазарева Л.М., Аталян А.В., Новикова Е.А., Шолохов Л.Ф., Рашидова М.А., Сутурина Л.В. Клинико-лабораторные показатели сниженного овариального резерва у женщин репродуктивного возраста: кросс-секционное исследование. Экология человека. 2022;29(8):587-597. https://doi.org/10.17816/humeco106718

21. Salimova M, Danusevich I, Nadeliaeva I, Lazareva L, Suturina L. Metabolic disorders in women with premature ovarian failure. Maturitas. 2021;152:77-78. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2021.08.035

22. Nadeliaeva I, Danusevich I, Lazareva L, Ievleva K, Lizneva D, Suturina L. Perimenopause and menopause in the Siberian population: a cross-sectional study. Maturitas. 2021;152:82-83. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2021.08.048

23. Onat A, Uzunlar B, Hergenç G, Yazici M, Sari I, Uyarel H, Can G, Sansoy V. Cross-sectional study of complement C3 as a coronary risk factor among men and women. Clin Sci (Lond). 2005;108(2):129-35. https://doi.org/10.1042/CS20040198

24. Bhakdi S, Torzewski M, Klouche M, Hemmes M. Complement and atherogenesis: binding of CRP to degraded, nonoxidized LDL enhances complement activation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19(10):2348-2354. https://doi.org/10.1161/01.atv.19.10.2348

25. Bhakdi S, Lackner KJ, Han SR, Torzewski M, Husmann M. Beyond cholesterol: the enigma of atherosclerosis revisited. Thromb Haemost. 2004;91(4):639-645. https://doi.org/10.1160/th03-12-0733

26. Hansson GK, Libby P, Schönbeck U, Yan ZQ. Innate and adaptive immunity in the pathogenesis of atherosclerosis. Circ Res. 2002;91(4):2812-2891. https://doi.org/10.1161/01.res.0000029784.15893.10

27. Muscari A, Bozzoli C, Puddu GM, Sangiorgi Z, Dormi A, Rovinetti C, Descovich GC, Puddu P. Association of serum C3 levels with the risk of myocardial infarction. Am J Med. 1995;98(4):357-364. https://doi.org/10.1016/S0002-9343(99)80314-3

28. Széplaki G, Prohászka Z, Duba J, Rugonfalvi-Kiss S, Karádi I, Kókai M, Kramer J, Füst G, Kleiber M, Romics L, Varga L. Association of high serum concentration of the third component of complement (C3) with pre-existing severe coronary artery disease and new vascular events in women. Atherosclerosis. 2004;177(2):383-389. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2004.07.022

29. Mohebnasab M, Eriksson O, Persson B, Sandholm K, Mohlin C, Huber- Lang M, Keating BJ, Ekdahl KN, Nilsson B. Current and Future Approaches for Monitoring Responses to Anti-complement Therapeutics. Front Immunol. 2019;10:2539. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.02539

30. Yasojima K, Schwab C, McGeer EG, McGeer PL. Complement components, but not complement inhibitors, are upregulated in atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2001;21(7):1214-1219. https://doi.org/10.1161/hq0701.092160

31. Hansson GK, Holm J, Kral JG. Accumulation of IgG and complement factor C3 in human arterial endothelium and atherosclerotic lesions. Acta Pathol Microbiol Immunol Scand A. 1984;92(6):429-435. https://doi.org/10.1111/j.1699-0463.1984.tb04424.x

32. Howes JM, Richardson VR, Smith KA, Schroeder V, Somani R, Shore A, Hess K, Ajjan R, Pease RJ, Keen JN, Standeven KF, Carter AM. Complement C3 is a novel plasma clot component with anti-fibrinolytic properties. Diab Vasc Dis Res. 2012;9(3):216-225. https://doi.org/10.1177/1479164111432788

33. Straub RH. The complex role of estrogens in inflammation. Endocr Rev. 2007;28(5):521-574. https://doi.org/10.1210/er.2007-0001

34. El Khoudary SR, Shields KJ, Chen HY, Matthews KA. Menopause, complement, and hemostatic markers in women at midlife: the Study of Women's Health Across the Nation. Atherosclerosis. 2013;231(1):54-58. https://doi.org/10.1016/j.atherosclerosis.2013.08.039

35. Tepper PG, Randolph JF Jr, McConnell DS, Crawford SL, El Khoudary SR, Joffe H, Gold EB, Zheng H, Bromberger JT, Sutton-Tyrrell K. Trajectory clustering of estradiol and follicle-stimulating hormone during the menopausal transition among women in the Study of Women's Health across the Nation (SWAN). J Clin Endocrinol Metab. 2012;97(8):2872-2880. https://doi.org/10.1210/jc.2012-1422

36. Linder MC. Ceruloplasmin and other copper binding components of blood plasma and their functions: an update. Metallomics. 2016;8(9):887-905. https://doi.org/10.1039/c6mt00103c

37. Yang Y, Hao W, Wei T, Tang L, Qian N, Yang Y, Xi H, Zhang S, Yang W. Role of serum ceruloplasmin in the diagnosis of Wilson's disease: A large Chinese study. Front Neurol. 2022;13:1058642. https://doi.org/10.3389/fneur.2022.1058642

38. Gupta A, Das S, Ray K. A glimpse into the regulation of the Wilson disease protein, ATP7B, sheds light on the complexity of mammalian apical trafficking pathways. Metallomics. 2018;10(3):378-387. https://doi.org/10.1039/c7mt00314e

39. de Bie P, Muller P, Wijmenga C, Klomp LW. Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes. J Med Genet. 2007;44(11):673-688. https://doi.org/10.1136/jmg.2007.052746

40. Hunsaker JJH, La'ulu SL, Wyness SP, Genzen JR. Lipemic interference of ceruloplasmin assays - An evaluation of lipid removal methods. Clin Chim Acta. 2018;480:71-78. https://doi.org/10.1016/j.cca.2018.01.037

41. Grebenkina LA, Darenskaya MA, Rashidova MA, Osipova EV, Lyubochko AS, Kolesnikov SI, Kolesnikova LI. Analysis of proand antioxidant status in women with endocrine infertility. International journal of biomedicine. 2020;10(4):373-377. https://doi.org/10.21103/article10(4)_oa8

42. Bedwal RS, Bahuguna A. Zinc, copper and selenium in reproduction. Experientia. 1994;50(7):626-640. https://doi.org/10.1007/BF01952862

43. Pigatto PD, Soldarini A, Guzzi G. Copper metabolism and green serum during pregnancy. Clin Biochem. 2016;49(10-11):839-840. https://doi.org/10.1016/j.clinbiochem.2016.04.015

44. Hussein RAM, Al-Salih RM, Ali SAR. A study of prolactin, thyroid stimulating hormones, malondialdehyde and ceruloplasmin levels in infertile women, in Thi-Qar governorate/Iraq. Thi-Qar Medical Journal. 2017;14(2):14-21. https://doi.org/10.32792/utq/utjmed/14/2/2/0

45. Kolesnikova L, Semenova N, Madaeva I, Suturina L, Solodova E, Grebenkina L, Darenskaya M. Antioxidant status in peri- and postmenopausal women. Maturitas. 2015;81(1):83-87. https://doi.org/10.1016/j.maturitas.2015.02.264

46. Clemente C, Russo F, Caruso MG, Giangrande M, Fanizza G, Di Leo A. Ceruloplasmin serum level in post-menopausal women treated with oral estrogens administered at different times. Horm Metab Res. 1992;24(4):19119-19123. https://doi.org/10.1055/s-2007-1003291

47. Osaki S, Johnson DA, Frieden E. The possible significance of the ferrous oxidase activity of ceruloplasmin in normal human serum. J Biol Chem. 1966;241(12):2746-2751

48. Stoj C, Kosman DJ. Cuprous oxidase activity of yeast Fet3p and human ceruloplasmin: implication for function. FEBS Lett. 2003;554(3):422-426. https://doi.org/10.1016/s0014-5793(03)01218-3

49. Колесникова Л.И., Гребенкина Л.А., Даренская М.А., Власов Б.Я. Окислительный стресс как неспецифическое патогенетическое звено репродуктивных нарушений (обзор). Сибирский научный медицинский журнал. 2012;32(1):58-66.

50. Zhao XJ, Shiva S, Tejero J, Wang L, Wang J, Frizzell S. P63. Mechanisms for cellular nitrite formation: Role of ceruloplasmin and oxygen. Nitric Oxide. 2011;24:S38-S39. https://doi.org/10.1016/j.niox.2011.03.294

51. Shiva S, Wang X, Ringwood LA, Xu X, Yuditskaya S, Annavajjhala V, Miyajima H, Hogg N, Harris ZL, Gladwin MT. Ceruloplasmin is a NO oxidase and nitrite synthase that determines endocrine NO homeostasis. Nat Chem Biol. 2006;2(9):486-493. https://doi.org/10.1038/nchembio813

52. Bakhautdin B, Febbraio M, Goksoy E, de la Motte CA, Gulen MF, Childers EP, Hazen SL, Li X, Fox PL. Protective role of macrophage-derived ceruloplasmin in inflammatory bowel disease. Gut. 2013;62(2):209-219. https://doi.org/10.1136/gutjnl-2011-300694

53. Vasilyev VB. Looking for a partner: ceruloplasmin in protein-protein interactions. Biometals. 2019;32(2):195-210. https://doi.org/10.1007/s10534-019-00189-1