Возможности иммуногистохимии для оценки патогенетических механизмов действия соединений с предполагаемым противоопухолевым действием. Часть I. Общие показатели активности процесса

Несмотря на широкий арсенал химиотерапевтических средств, актуальными являются поиск и изучение новых соединений, предположительно обладающих противоопухолевым действием. Морфологическая диагностика патологических процессов, происходящих под действием фармакологически активных веществ, является важнейшей составляющей доклинического исследования соединений с предполагаемым противоопухолевым действием. О возможном цитотоксическом действии кандидатов в противоопухолевые лекарственные средства целесообразно судить, используя иммуногистохимический метод исследования органов и систем экспериментальных животных на разных сроках развития опухолевого процесса по косвенным маркерам активности опухолевой прогрессии. Морфологическое исследование паренхиматозных органов и опухолевой ткани в динамике развития злокачественного новообразования является более информативным и доказательным, чем биохимическое исследование. Цель исследования – провести сравнительный анализ маркеров активности опухолевого процесса для более эффективного использования морфологического и иммуногистохимического методов исследования в доклиническом изучении соединений с предполагаемой противоопухолевой активностью для оценки перспектив их применения. Поиск литературы осуществлялся по базам данных Scopus, Web of Science, PubMed, eLIBRARY. В работе представлен обзор актуальных молекулярно-биологических маркеров для оценки активности злокачественного процесса в эксперименте: Transforming Growth Factor beta 1 (TGF-β1), Ki-67, Tumor necrosis factor alpha (TNF-α), p53, Poly-ADP-ribose polymerase 1 (PARP-1) и Anti-8-Hydroxy-2'-deoxyguanosine (8-OHdG), beta III Tubulin, p120 Catenin, Вeta Actin. Перечисленные маркеры являются косвенными и могут быть использованы в монорежиме только для скрининговых исследований противоопухолевой и антиметастатической активности, в которых идет сортировка большого количества соединений по принципу эффективности. При проведении углубленного исследования фармакологической активности соединений-лидеров необходимо выполнение комплексного иммуногистохимического исследования. Проведенный нами анализ литературных данных подтверждает значимость подбора оптимальных, чувствительных, экономически целесообразных и доступных маркеров, что в свою очередь ведет к улучшению диагностических панелей и их стандартизации для упрощения их перехода в клиническую практику.

1. Состояние онкологической помощи населению России в 2021 году. Под ред. А.Д. Каприна, B.B. Старинского, А.О. Шахзадовой. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2022. - 239 с.

2. Министерство здравоохранения РФ. Государственный реестр лекарственных средств. М., 2021. Ссылка активна на 26.03.2023. http://grls.rosminzdrav.ru

3. Казанчева О.Д., Герасименко А.С. Методология поиска новых биологически активных фармакологических веществ с рецепторной активностью. Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. 2016;8-4:522-525.

4. Hata A., Chen Y.G. TGF-β Signaling from Receptors to Smads. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2016;8(9):a022061. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022061

5. Zhang Y., Alexander P.B., Wang X.F. TGF-β Family Signaling in the Control of Cell Proliferation and Survival. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2017;9(4):a022145. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a022145

6. Ma W., Qin Y., Chapuy B., Lu C. LRRC33 is a novel binding and potential regulating protein of TGF-β1 function in human acute myeloid leukemia cells. PLoS One. 2019;14(10):e0213482. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0213482

7. Wang J., Xiang H., Lu Y., Wu T. Role and clinical significance of TGF pi and TGF PRI in malignant tumors (Review). Int. J. Mol. Med. 2021;47(4):55. https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.4888

8. de Streel G., Lucas S. Targeting immunosuppression by TGF-pi for cancer immunotherapy. Biochem. Pharmacol. 2021;192:114697. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2021.114697

9. Sato R., Imamura K., Semba T., Tomita Y., Saeki S., Ikeda K., Komohara Y., Suzuki M., Sakagami T., Saya H., Arima Y. TGFβ Signaling Activated by Cancer-Associated Fibroblasts Determines the Histological Signature of Lung Adenocarcinoma. Cancer Research. 2021;81(18):4751-4765. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-3941

10. Genç C.G., Falconi M., Partelli S., Muffatti F., van Eeden S., Doglioni C., Klumpen H.J., van Eijck C., Nieveen E. Recurrence of pancreatic neuroendocrine tumors and survival predicted by Ki67. Ann. Surg. Oncol. 2018;25(8):2467-2474. https://doi.org/10.1245/s10434-018-6518-2

11. Sobecki M., Mrouj K., Colinge J., Gerbe F., Jay P., Krasinska L., Dulic V., Fisher D. Cell-Cycle Regulation Accounts for Variability in Ki-67 Expression Levels. Cancer Res. 2017;77(10):2722-2734. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-16-0707

12. Sun X., Bizhanova A., Matheson T.D., Yu J., Zhu L.J., Kaufman P.D. Ki-67 Contributes to Normal Cell Cycle Progression and Inactive X Heterochromatin in p21 Checkpoint-Proficient Human Cells. Mol. Cell. Biol. 2017;37(17):e00569-16. https://doi.org/10.1128/MCB.00569-16

13. Sun X., Kaufman P.D. Ki-67: more than a proliferation marker. Chromosoma. 2018;127(2):175-186. https://doi.org/10.1007/s00412-018-0659-8

14. Liu D., Wang X., Chen Z. Tumor Necrosis Factor-α, a Regulator and Therapeutic Agent on Breast Cancer. Curr. Pharm. Biotechnol. 2016;17(6):486-494. https://doi.org/10.2174/1389201017666160301102713

15. Масычева В.И., Белкина А.О., Даниленко Е.Д., Сысоева Г.М. Некоторые аспекты клинических испытаний препаратов фактора некроза опухоли. Российский биотерапевтический журнал. 2010;9(4):39-44.

16. Chatterjee N., Walker G.C. Mechanisms of DNA damage, repair, and mutagenesis. Environ. Mol. Mutagen. 2017;58(5):235-263. https://doi.org/10.1002/em.22087

17. Carusillo A., Mussolino C. DNA Damage: From Threat to Treatment. Cells. 2020;9(7):1665. https://doi.org/10.3390/cells9071665

18. Boutelle A.M., Attardi L.D. p53 and Tumor Suppression: It Takes a Network. Trends Cell Biol. 2021;31(4):298-310. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2020.12.011

19. Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Милаева Е.Р., Шпаковский Д.Б., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Котиева В.М. Вторичная митохондриальная дисфункция как механизм противоопухолевого и антиметастатического действия гибридных оловоорганических соединений. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021;24(11);28-33. https://doi.org/10.29296/25877313-2021-11-05

20. Hafner A., Bulyk M.L., Jambhekar A., Lahav G. The multiple mechanisms that regulate p53 activity and cell fate. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019;20(4):199-210. https://doi.org/10.1038/s41580-019-0110-x

21. Vaddavalli P.L., Schumacher B. The p53 network: cellular and systemic DNA damage responses in cancer and aging. Trends Genet. 2022;38(6):598-612. https://doi.org/10.1016/j.tig.2022.02.010

22. Chen A.C.H., Peng Q., Fong S.W., Lee K.C., Yeung W.S.B., Lee Y.L. DNA Damage Response and Cell Cycle Regulation in Pluripotent Stem Cells. Genes (Basel). 2021;12(10):1548. https://doi.org/10.3390/genes12101548

23. Kim C., Wang X.D., Yu Y. PARP1 inhibitors trigger innate immunity via PARP1 trapping-induced DNA damage response. Elife. 2020;9:e60637. https://doi.org/10.7554/eLife.60637

24. Wang Y., Luo W., Wang Y. PARP-1 and its associated nucleases in DNA damage response. DNA Repair (Amst). 2019;81:102651. https://doi.org/10.1016/j.dnarep.2019.102651

25. Jelic M.D., Mandic A.D., Maricic S.M., Srdjenovic B.U. Oxidative stress and its role in cancer. J. Cancer Res. Ther. 2021;17(1):22-28. https://doi.org/10.4103/jcrt.JCRT_862_16

26. Nakabeppu Y., Ohta E., Abolhassani N. MTH1 as a nucleotide pool sanitizing enzyme: Friend or foe? Free Radic. Biol. Med. 2017;107:151-158. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.11.002

27. Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р. Гибридные оловоорганические соединения - модуляторы апоптотических процессов в печени при однократном и многократном введении крысам линии Wistar. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):18-23. https://doi.org/10.52420/2071-5943-2021-20-4-18-23

28. Qing X., Shi D., Lv X., Wang B., Chen S., Shao Z. Prognostic significance of 8-hydroxy-2'-deoxyguanosine in solid tumors: a meta-analysis. BMC Cancer. 2019;19(1):997. https://doi.org/10.1186/s12885-019-6189-9

29. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли. 2017;(3-4(54)):17-25.

30. Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Шлык С.В., Дроботя Н.В., Шпаковский Д.Б. Микротрубочки цитоскелета клеток как одна из возможных мишеней действия противоопухолевых препаратов. Южно-Российский журнал терапевтической практики. 2022;3(3):25-31. https://doi.org/10.21886/2712-8156-2022-3-3-25-31

31. Person F., Wilczak W., Hube-Magg C., Burdelski C., Moller-Koop C., Simon R., Noriega M., Sauter G., Steurer S., Burdak-Rothkamm S., Jacobsen F. Prevalence of βIII-tubulin (TUBB3) expression in human normal tissues and cancers. Tumour Biol. 2017;39(10):1010428317712166. https://doi.org/10.1177/1010428317712166

32. Mariani M., Karki R., Spennato M., Pandya D., He S., Andreoli M., Fiedler P., Ferlini C. Class III β-tubulin in normal and cancer tissues. Gene. 2015;563(2):109-114. https://doi.org/10.1016/j.gene.2015.03.061

33. Akalovich S., Portyanko A., Pundik A., Mezheyeuski A., Doroshenko T. 5-FU resistant colorectal cancer cells possess improved invasiveness and βIII-tubulin expression. Exp. Oncol. 2021;43(2):111-117. https://doi.org/10.32471/exp-oncology.2312-8852.vol-43-no-2.16314

34. Duly A.M.P., Kao F.C.L., Teo W.S., Kavallaris M. βlll-Tubulin Gene Regulation in Health and Disease. Front. Cell Dev. Biol. 2022;10:851542. https://doi.org/10.3389/fcell.2022.851542

35. Davis M.A., Ireton R.C., Reynolds A.B. A core function for p120-catenin in cadherin turnover. J. Cell Biol. 2003;163(3):525-534. https://doi.org/10.1083/jcb.200307111

36. Izdebska M., Zielińska W, Hałas-Wiśniewska M., Grzanka A. Involvement of Actin and Actin-Binding Proteins in Carcinogenesis. Cells. 2020;9(10):2245. https://doi.org/10.3390/cells9102245

37. Liu K., Gao R., Wu H., Wang Z., Han G. Single-cell analysis reveals metastatic cell heterogeneity in clear cell renal cell carcinoma. J. Cell. Mol. Med. 2021;25(9):4260-4274. https://doi.org/10.1111/jc-mm.16479

38. Gu Y., Tang S., Wang Z., Cai L., Lian H., Shen Y., Zhou Y. A pan-cancer analysis of the prognostic and immunological role of β-actin (ACTB) in human cancers. Bioengineered. 2021;12(1):6166-6185. https://doi.org/10.1080/21655979.2021.1973220

39. Mondal C., Di Martino J.S., Bravo-Cordero J.J. Actin dynamics during tumor cell dissemination. Int. Rev. Cell. Mol. Biol. 2021;360:65-98. https://doi.org/10.1016/bs.ircmb.2020.09.004