Возможности иммуногистохимических методов для оценки токсичности и механизма действия соединений с предполагаемым противоопухолевым эффектом в ходе доклинического исследования. Часть II. Гибель клетки, васкулогенез и ангиогенез

Злокачественные новообразования не только в России, но и в мире в целом являются социально значимой проблемой. В качестве противоопухолевых лекарственных средств в России зарегистрировано около 120 химических соединений. Поиск и изучение перспективных кандидатов в противоопухолевые препараты остаются актуальными задачами для специалистов в области патофизиологии, фармакологии и онкологии. На современном этапе развития медицины выделяют несколько механизмов действия, особое внимание следует уделить неоваскуло- и неоангиогенезу и опосредованной активации некроза и /или апоптоза атипичных клеток первичного опухолевого узла и метастатических очагов. На этапе углубленного изучения соединений-лидеров, обладающих доказанным противоопухолевым/антиметастатическим эффектом, целесообразно оценить их влияние на собственно процесс неоангио- и васкулогенеза, на формирование васкулогенных альтернативных сосудов, установление механизма действия соединений при доказанной фармакологической активности на экспериментальных моделях злокачественных новообразований in vitro и in vivo, в том числе активации апоптоза. Такой комплексный подход даст возможность выявить новые мишени для реализации фармакологической активности средств, что в перспективе приблизит медицинское сообщество к более эффективной помощи пациентам со злокачественными
новообразованиями различной стадийности процесса. Цель исследования – выявить интегральные маркеры активности некроза и апоптоза, а также провести сравнительный анализ маркеров активности традиционного и альтернативного неоангиогенеза при развитии опухолевого процесса для более эффективного использования морфологического и иммуногистохимического методов исследования в доклиническом изучении соединений с предполагаемой противоопухолевой активностью для оценки перспектив их применения. В работе представлены актуальные молекулярно-биологические маркеры для исследования основных видов гибели клетки, играющих важную роль в изменении молекулярного патогенеза опухолевого роста под действием соединений - перспективных кандидатов в противоопухолевые средства. При иммуногистохимическом исследовании наиболее целесообразно использовать следующий молекулярно-биологический маркер некротического процесса - TNF-α, а для определения апоптотического компонента – CSE1L, Bcl-2 и APAF1. При изучении процесса образования новых сосудов соответственно рекомендуются к использованию следующие маркеры – VEGF-А, HIF-1α и PDGF. Изучение и анализ механизмов кровоснабжения опухоли и процессов метастазирования, а также способности клеток активировать свою программу апоптоза имеет как теоретическое, так и практическое значение с прямым выходом в фармацевтическую отрасль.

1. Каприна А.Д., Старинского В.В., Шахзадовой А.О., ред. Состояние онкологической помощи населению России в 2019 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена − филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, 2020.

2. Fares J., Fares M.Y., Khachfe H.H., Salhab H.A., Fares Y. Molecular principles of metastasis: a hallmark of cancer revisited. Signal Transduct. Targeted Ther. 2020;5(1):28. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

3. Qi S., Deng S., Lian Z., Yu K. Novel Drugs with high efficacy against tumor angiogenesis. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(13):6934. https://doi.org/10.3390/ijms23136934

4. Франциянц Е.М., Котиева И.М., Шейко Е.А. Боль как самостоятельная форма болезни. Российский журнал боли. 2019;17(3):46-51. https://doi.org/10.25731/RASP.2019.03.32

5. Кит О.И., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Котиева И.М. Способ модификации хронической болью злокачественного роста меланомы В16 у мышей. Патент РФ на изобретение №2650587 26.04.2017. Бюл. № 11. Доступно по: file:///C:/Users/toropova.ov/Downloads/2650587.pdf. Ссылка активна на 13.04.2024.

6. Кит О.И., Котиева И.М., Франциянц Е.М., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Бандовкина В.А., Розенко Л.Я., Черярина Н.Д., Погорелова Ю.А. Регуляция ангиогенеза факторами роста в интактной и патологически измененной коже самок мышей при злокачественной меланоме, развивающейся на фоне хронической боли. Российский журнал боли. 2017;3-4(54):17-25.

7. Министерство здравоохранения РФ. Государственный реестр лекарственных средств [Электронный ресурс]. М., 2021. Ссылка активна на 09.04.2024. http://grls.rosminzdrav.ru

8. Милаева Е.Р., Додохова М.А., Шпаковский Д.Б., Антоненко Т.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Комарова Е.Ф., Ганцгорн Е.В., Алхусейн-Кулягинова М.С. Механизмы цитотоксического действия оловоорганических соединений. Биомедицина. 2021;17(2):88-99. https://doi.org/10.33647/2074-5982-17-2-88-99

9. Безбородова О.А., Панкратов А.А., Немцова Е.Р., Венедиктова Ю.Б., Воронцова М.С., Енгалычева Г.Н., Сюбаев Р.Д. Противоопухолевые лекарственные препараты: планирование доклинических исследований, по оценке эффективности и безопасности. Ведомости Научного центра экспертизы средств медицинского применения. Регуляторные исследования и экспертиза лекарственных средств. 2020;10(2):96-110. https://doi.org/10.30895/1991-2919-2020-10-2-96-110

10. Васильев А.Н., Ниязов Р.Р., Гавришина Е.В., Драницына М.А., Куличев Д.А. Проблемы планирования и проведения доклинических исследований в Российской Федерации. Ремедиум. 2017;9:6-19. http://dx.doi.org/10.21518/1561-5936-2017-9-6-18

11. Jiang X., Wang J., Deng X., Xiong F., Zhang S., Gong Z., Li X., Cao K., Deng H., He Y., Liao Q., Xiang B., Zhou M., Guo C., Zeng Z., Li G., Li X., Xiong W. The role of microenvironment in tumor angiogenesis. J. Exp. Clin. Cancer Res. 2020;30;39(1):204. https://doi.org/10.1186/s13046-020-01709-5

12. Bertheloot D., Latz E., Franklin B.S. Necroptosis, pyroptosis and apoptosis: an intricate game of cell death. Cell Mol. Immunol. 2021;18(5):1106-1121. https://doi.org/10.1038/s41423-020-00630-3

13. Galluzzi L., Vitale I., Aaronson S.A., Abrams J.M., Adam D., Agostinis P., Alnemri E.S., Altucci L., Amelio I., Andrews D.W., Annicchiarico-Petruzzelli M., Antonov A.V., Arama E., Baehrecke E.H., Barlev N.A., Bazan N.G., Bernassola F., Bertrand M.J.M., Bianchi K., Blagosklonny M.V., Blomgren K., Borner C., Boya P., Brenner C., Campanella M., Candi E., Carmona-Gutierrez D., Cecconi F., Chan F.K., Chandel N.S., Cheng E.H., Chipuk J.E., Cidlowski J.A., Ciechanover A., Cohen G.M., Conrad M., Cubillos-Ruiz J.R., Czabotar P.E., D’Angiolella V., Dawson T.M., Dawson V.L., De Laurenzi V., De Maria R., Debatin K.M., DeBerardinis R.J., Deshmukh M., Di Daniele N., Di Virgilio F., Dixit V.M., Dixon S.J., Duckett C.S., Dynlacht B.D., El-Deiry W.S., Elrod J.W., Fimia G.M., Fulda S., García-Sáez A.J., Garg A.D., Garrido C., Gavathiotis E., Golstein P., Gottlieb E., Green D.R., Greene L.A., Gronemeyer H., Gross A., Hajnoczky G., Hardwick J.M., Harris I.S., Hengartner M.O., Hetz C., Ichijo H., Jäättelä M., Joseph B., Jost P.J., Juin P.P., Kaiser W.J., Karin M., Kaufmann T., Kepp O., Kimchi A., Kitsis R.N., Klionsky D.J., Knight R.A., Kumar S., Lee S.W., Lemasters J.J., Levine B., Linkermann A., Lipton S.A., Lockshin R.A., López-Otín C., Lowe S.W., Luedde T., Lugli E., MacFarlane M., Madeo F., Malewicz M., Malorni W., Manic G., Marine J.C., Martin S.J., Martinou J.C., Medema J.P., Mehlen P., Meier P., Melino S., Miao E.A., Molkentin J.D., Moll U.M., Muñoz-Pinedo C., Nagata S., Nuñez G., Oberst A., Oren M., Overholtzer M., Pagano M., Panaretakis T., Pasparakis M., Penninger J.M., Pereira D.M., Pervaiz S., Peter M.E., Piacentini M., Pinton P., Prehn J.H.M., Puthalakath H., Rabinovich G.A., Rehm M., Rizzuto R., Rodrigues C.M.P., Rubinsztein D.C., Rudel T., Ryan K.M., Sayan E., Scorrano L., Shao F., Shi Y., Silke J., Simon H.U., Sistigu A., Stockwell B.R., Strasser A., Szabadkai G., Tait S.W.G., Tang D., Tavernarakis N., Thorburn A., Tsujimoto Y., Turk B., Vanden Berghe T., Vandenabeele P., Vander Heiden M.G., Villunger A., Virgin H.W., Vousden K.H., Vucic D., Wagner E.F., Walczak H., Wallach D., Wang Y., Wells J.A., Wood W., Yuan J., Zakeri Z., Zhivotovsky B., Zitvogel L., Melino G., Kroemer G. Molecular mechanisms of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2018. Cell Death Differ. 2018;25(3):486-541. https://doi.org/10.1038/s41418-017-0012-4

14. Karsch-Bluman A., Benny O. Necrosis in the Tumor Microenvironment and Its Role in Cancer Recurrence. Adv. Exp. Med. Biol. 2020;1225:89-98. https://doi.org/10.1007/978-3-030-35727-6_6

15. Karsch-Bluman A., Feiglin A., Arbib E., Stern T., Shoval H., Schwob O., Berger M., Benny O. Tissue necrosis and its role in cancer progression. Oncogene. 2019;38(11):1920-1935. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0555-y

16. Yu J., Zhong B., Xiao Q., Du L., Hou Y., Sun H.S., Lu J.J., Chen X. Induction of programmed necrosis: A novel anti-cancer strategy for natural compounds. Pharmacol. Ther. 2020;214:107593. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2020.107593

17. Zhao Q., Yang L.J., Zheng Y.B., Gong J.H. [Programmed Necrosis Inducers for Cancer Treatment]. Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2022;44(2):338-347. https://doi.org/10.3881/j.issn.1000-503X.13241

18. Knight T., Luedtke D., Edwards H., Taub J.W., Ge Y. A delicate balance - The BCL-2 family and its role in apoptosis, oncogenesis, and cancer therapeutics. Biochem. Pharmacol. 2019;162:250-261. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2019.01.015

19. Xu X., Lai Y., Hua Z.C. Apoptosis and apoptotic body: disease message and therapeutic target potentials. Biosci. Rep. 2019;39(1):BSR20180992. https://doi.org/10.1042/BSR20180992

20. Carneiro B.A., El-Deiry W.S. Targeting apoptosis in cancer therapy. Nat. Rev. Clin. Oncol. 2020;17(7):395-417. https://doi.org/10.1038/s41571-020-0341-y

21. Додохова М.А., Сафроненко А.В., Котиева И.М., Милаева Е.Р., Шпаковский Д.Б., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Котиева В.М. Вторичная митохондриальная дисфункция как механизм противоопухолевого и антиметастатического действия гибридных оловоорганических соединений. Вопросы биологической, медицинской и фармацевтической химии. 2021;24(11):28-33. https://doi.org/10.29296/25877313-2021-11-05

22. Додохова М.А., Котиева И.М., Сафроненко А.В., Трепель В.Г., Алхусейн-Кулягинова М.С., Шпаковский Д.Б., Милаева Е.Р. Гибридные оловоорганические соединения - модуляторы апоптотических процессов в печени при однократном и многократном введении крысам линии Wistar. Уральский медицинский журнал. 2021;20(4):18-23. https://doi.org/10.52420/2071-5943-2021-20-4-18-23

23. Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Шейко Е.А. Митохондрии трансформированной клетки как мишень противоопухолевого воздействия. Исследования и практика в медицине. 2020;7(2):92-108. https://doi.org/10.17709/2409-2231-2020-7-2-9

24. Франциянц Е.М., Нескубина И.В., Шихлярова А.И., Черярина Н.Д., Сурикова Е.И., Бандовкина В.А., Немашкалова Л.А., Каплиева И.В., Трепитаки Л.К., Качесова П.С. Митохондриальная терапия способна тормозить развитие меланомы. Вопросы онкологии. 2022;68(3):348- 349. https://doi.org/10.1200/jco.2022.40.16_suppl.e21571

25. Jang D., Lee A.H., Shin H.Y., Song H.R., Park J.H., Kang T.B., Lee S.R., Yang S.H. The Role of Tumor Necrosis Factor Alpha (TNF-α) in Autoimmune Disease and Current TNF-α Inhibitors in Therapeutics. Int. J. Mol. Sci. 2021;22(5):2719. https://doi.org/10.3390/ijms22052719

26. Muthusami S., Ramachandran I.K., Babu K.N., Krishnamoorthy S., Guruswamy A., Queimado L., Chaudhuri G., Ramachandran I. Role of Inflammation in the Development of Colorectal Cancer. Endocr. Metab. Immune Disord. Drug Targets. 2021;21(1):77-90. https://doi.org/10.2174/1871530320666200909092908

27. Propper D.J., Balkwill F.R. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy. Nat. Re.v Clin. Oncol. 2022;19(4):237-253. https://doi.org/10.1038/s41571-021-00588-9

28. Galdiero M.R., Marone G., Mantovani A. Cancer Inflammation and Cytokines. Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2018;10(8):a028662. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a028662

29. Powell I.J., Chinni S.R., Reddy S.S., Zaslavsky A., Gavande N. Proinflammatory cytokines and chemokines initiate multiple prostate cancer biologic pathways of cellular proliferation, heterogeneity and metastasis in a racially diverse population and underlie the genetic/biologic mechanism of racial disparity: Update. Urol. Oncol. 2021;39(1):34-40. https://doi.org/10.1016/j.urolonc.2020.08.019

30. Montfort A., Colacios C., Levade T., Andrieu-Abadie N., Meyer N., Ségui B. The TNF Paradox in Cancer Progression and Immunotherapy. Front. Immunol. 2019;10:1818. https://doi.org/10.3389/fimmu.2019.01818

31. Jiang M., Liu J., Yang D., Tross D., Li P., Chen F., Alam M., Faustman D.L., Oppenheim J.J., Chen X. A TNFR2 antibody by countering immunosuppression cooperates with HMGN1 and R848 immune stimulants to inhibit murine colon cancer. Int. Immunopharmacol. 2021;101(Pt A):108345. https://doi.org/10.1016/j.intimp.2021.108345

32. Mercogliano M.F., Bruni S., Elizalde P.V., Schillaci R. Tumor Necrosis Factor α Blockade: An Opportunity to Tackle Breast Cancer. Front. Oncol. 2020;10:584. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.00584

33. Cruceriu D., Baldasici O., Balacescu O., Berindan-Neagoe I. The dual role of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) in breast cancer: molecular insights and therapeutic approaches. Cell. Oncol. (Dordr). 2020;43(1):1- 18. https://doi.org/10.1007/s13402-019-00489-1

34. Gong K., Guo G., Beckley N., Zhang Y., Yang X., Sharma M., Habib A.A. Tumor necrosis factor in lung cancer: Complex roles in biology and resistance to treatment. Neoplasia. 2021;23(2):189-196. https://doi.org/10.1016/j.neo.2020.12.006

35. Baram T., Rubinstein-Achiasaf L., Ben-Yaakov H., Ben-Baruch A. Inflammation-Driven Breast Tumor Cell Plasticity: Stemness/EMT, Therapy Resistance and Dormancy. Front. Oncol. 2021;10:614468. https://doi.org/10.3389/fonc.2020.614468

36. Ben-Baruch A. Partners in crime: TNFα-based networks promoting cancer progression. Cancer Immunol. Immunother. 2020;69(2):263-273. https://doi.org/10.1007/s00262-019-02435-4

37. Liang C., Wang X., Zhang Z. ACOT11 promotes cell proliferation, migration and invasion in lung adenocarcinoma. Transl. Lung Cancer Res. 2020;9(5):1885-1903. https://doi.org/10.21037/tlcr-19-509

38. Jiang M.-C. CAS (CSE1L) signaling pathway in tumor progression and its potential as a biomarker and target for targeted therapy. Tumour Biol. 2016;37(10):13077-13090. https://doi.org/10.1007/s13277-016-5301-x

39. Chang C.C., Kao W.Y., Liu C.Y., Su H.H., Kan Y.A., Lin P.Y., Ku W.C., Chang K.W., Yang R.N., Huang C.J. Butyrate supplementation regulates expression of chromosome segregation 1like protein to reverse the genetic distortion caused by p53 mutations in colorectal cancer. Int. J. Oncol. 2022;60(6):64. https://doi.org/10.3892/ijo.2022.5354

40. Li Y., Yuan S., Liu J., Wang Y., Zhang Y., Chen X. CSE1L silence inhibits the growth and metastasis in gastric cancer by repressing GPNMB via positively regulating transcription factor MITF. J. Cell Physiol. 2020;235:2071-2079. https://doi.org/10.1002/jcp.29107

41. Luo Y., Qu X., Kan D. The microRNA-451a/chromosome segregation 1-like axis suppresses cell proliferation, migration, and invasion and induces apoptosis in nasopharyngeal carcinoma. Bioengineered. 2021;12(1):6967-6980. https://doi.org/10.1080/21655979.2021.1975018

42. Ye M., Chen Y., Liu J. Interfering withCSE1L /CAS inhibits tumour growth viaC3 in triple-negative breast cancer. Cell. Prolif. 2022;55(5):e13226. https://doi.org/10.1111/cpr.13226

43. Nagashima S., Maruyama J., Honda K. CSE1L promotes nuclear accumulation of transcriptional coactivator TAZ and enhances invasiveness of human cancer cells. J. Biol. Chem. 2021;297(1):100803. https://doi.org/10.1016/j.jbc.2021.100803

44. Liu X.Y., Wang Y.H., Wang J., Quan J.K., Li X.D., Guan K.P. The role of CSE1L silencing in the regulation of proliferation and apoptosis via the AMPK/mTOR signaling pathway in chronic myeloid leukemia. Hematology. 2023;28(1):1-9. https://doi.org/10.1080/16078454.2022.2161201

45. Zhou S., Zhang M., Zhou C., Meng Y., Yang H., Ye W. FLVCR1 Predicts Poor Prognosis and Promotes Malignant Phenotype in Esophageal Squamous Cell Carcinoma via Upregulating CSE1L. Front. Oncol. 2021;11:660955. https://doi.org/10.3389/fonc.2021.660955

46. Campbel K.J., Tait S.W. Targeting BCL-2 regulated apoptosis in cancer. Open Biol. 2018;8(5):180002. https://doi.org/10.1098/rsob.180002

47. Singh R., Letai A., Sarosiek K. Regulation of apoptosis in health and disease: the balancing act of BCL-2 family proteins. Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2019;20(3):175-193. https://doi.org/10.1038/s41580-018-0089-8

48. Peña-Blanco A., García-Sáez A.J. Bax, Bak and beyond - mitochondrial performance in apoptosis. FEBS J. 2018;285(3):416-431. https://doi.org/10.1111/febs.14186

49. Suvarna V., Singh V., Murahari M. Current overview on the clinical update of Bcl-2 anti-apoptotic inhibitors for cancer therapy. Eur. J. Pharmacol. 2019;862:172655. https://doi.org/10.1016/j.ejphar.2019.172655

50. Chi X.X., Zhang T., Chu X.L. The regulatory effect of genistein on granulosa cell in ovary of rat with PCOS through Bcl-2 and Bax signaling pathways. J. Vet. Med. Sci. 2018;80(8):1348-1355. https://doi.org/10.1292/jvms.17-0001

51. Adams J.M., Cory S. The BCL-2 arbiters of apoptosis and their growing role as cancer targets. Cell Death Differ. 2018;25(1):27-36. https://doi.org/10.1038/cdd.2017.161

52. Suraweera C.D., Banjara S., Hinds M.G., Kvansakul M. Metazoans and Intrinsic Apoptosis: An Evolutionary Analysis of the Bcl-2 Family. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(7):3691. https://doi.org/10.3390/ijms23073691

53. Krishna S., Kumar S.B., Krishna M., Murahari M. Structure-based design approach of potential BCL-2 inhibitors for cancer chemotherapy. Comput. Biol. Med. 2021;134:104455. https://doi.org/10.1016/j.compbiomed.2021.104455

54. Liu Q., Oesterlund E.J., Chi X., Pogmore J., Leber B., Andrews D.W. Bim escapes displacement by BH3- mimetic anti-cancer drugs by double-bolt locking both Bcl-XL and Bcl-2. Elife. 2019;12(8):e37689. https://doi.org/10.7554/eLife.37689

55. Mohamed D.A.W., Selim H.M., Elmazny A., Genena A., Nabil M.M. Apoptotic protease activating factor-1 gene and MicroRNA-484: A possible interplay in relapsing remitting multiple sclerosis. Mult. Scler. Relat. Disord. 2022;58:103502. https://doi.org/10.1016/j.msard.2022.103502

56. Noori A.R., Tashakor A., Nikkhah M., Eriksson L.A., Hosseinkhani S., Fearnhead H.O. Loss of WD2 subdomain of Apaf-1 forms an apoptosome structure which blocks activation of caspase-3 and caspase-9. Biochimie. 2021;180:23-29. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2020.10.013

57. Wang N., Li R., Jia H., Xie H., Liu C., Jiang S., Zhang K., Lin P., Yu X. Apaf-1 interacting protein, a new target of microRNA-146a-3p, promotes prostate cancer cell development via the ERK1/2 pathway. Cell Biol. Int. 2022;46(7):1156-1168. https://doi.org/10.1002/cbin.11796

58. Shakeri R., Kheirollahi A., Davoodi J. Contribution of Apaf-1 to the pathogenesis of cancer and neurodegenerative diseases. Biochimie. 2021;190:91-110. https://doi.org/10.1016/j.biochi.2021.07.004

59. Ferrara N., Adamis A.P. Ten years of anti-vascular endothelial growth factor therapy. Nat. Rev. Drug. Discov. 2016;15(6):385-403. https://doi.org/10.1038/nrd.2015.17

60. Eswarappa S.M., Potdar A.A., Koch W.J., Fan Y., Vasu K., Lindner D., Willard B., Graham L.M., DiCorleto P.E., Fox P.L. Programmed translational readthrough generates antiangiogenic VEGF-Ax. Cell. 2014;157(7):1605-1618. https://doi.org/10.1016/j.cell.2014.04.033

61. Ferrara N. VEGF and Intraocular Neovascularization: From Discovery to Therapy. Transl. Vis. Sci. Technol. 2016;5(2):10. https://doi.org/10.1167/tvst.5.2.10

62. Matsumoto K., Ema M. Roles of VEGF-A signalling in development, regeneration, and tumours. J. Biochem. 2014;156(1):1-10. https://doi.org/10.1093/jb/mvu031

63. Carmeliet P. VEGF as a key mediator of angiogenesis in cancer. Oncology. 2005;69(Suppl 3):4-10. https://doi.org/10.1159/000088478

64. Melincovici C.S., Boşca A.B., Şuşman S., Mărginean M., Mihu C., Istrate M., Moldovan I.M., Roman A.L., Mihu C.M. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis. Rom. J. Morphol. Embryol. 2018;59(2):455-467.

65. Pradeep C.R., Sunila E.S., Kuttan G. Expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptors in tumor angiogenesis and malignancies. Integr. Cancer Ther. 2005;4(4):315-321. https://doi.org/10.1177/1534735405282557

66. Gianni-Barrera R., Butschkau A., Uccelli A., Certelli A., Valente P., Bartolomeo M., Groppa E., Burger M.G., Hlushchuk R., Heberer M., Schaefer D.J., Gürke L., Djonov V., Vollmar B., Banfi A. PDGF-BB regulates splitting angiogenesis in skeletal muscle by limiting VEGFinduced endothelial prolifдeration. Angiogenesis. 2018;21(4):883-900. https://doi.org/10.1007/s10456-018-9634-5

67. Daneluzzi C., Seyed Jafari S.M., Hunger R., Bossart S. The Immunohistochemical Assessment of Neoangiogenesis Factors in Squamous Cell Carcinomas and Their Precursors in the Skin. J. Clin. Med. 2022;11(15):4494. https://doi.org/10.3390/jcm11154494

68. Hicklin D.J., Ellis L.M. Role of the vascular endothelial growth factor pathway in tumor growth and angiogenesis. J. Clin. Oncol. 2005;23(5):1011-1027. https://doi.org/10.1200/JCO.2005.06.081

69. Pezzuto A., Carico E. Role of HIF-1 in Cancer Progression: Novel Insights. A Review. Curr. Mol. Med. 2018;18(6):343-351. https://doi.org/10.2174/1566524018666181109121849

70. Huang Y., Lin D., Taniguchi C.M. Hypoxia inducible factor (HIF) in the tumor microenvironment: friend or foe? Sci. China Life Sci.2017;60(10):1114-1124. https://doi.org/10.1007/s11427-017-9178-y

71. Semenza G.L. Targeting HIF-1 for cancer therapy. Nat. Rev. Cancer. 2003;3(10):721-732. https://doi.org/10.1038/nrc1187

72. Quintero M., Mackenzie N., Brennan P.A. Hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1) in cancer. Eur. J. Surg. Oncol. 2004;30(5):465-468. https://doi.org/10.1016/j.ejso.2004.03.008

73. Rashid M., Zadeh L.R., Baradaran B., Molavi O., Ghesmati Z., Sabzichi M., Ramezani F. Up-down regulation of HIF-1α in cancer progression. Gene. 2021;798:145796. https://doi.org/10.1016/j.gene.2021.145796

74. Zhou J., Schmid T., Schnitzer S., Brüne B. Tumor hypoxia and cancer progression. Cancer Lett. 2006;237(1):10-21. https://doi.org/10.1016/j.canlet.2005.05.028

75. Bacon A.L., Harris A.L. Hypoxia-inducible factors and hypoxic cell death in tumour physiology. Ann. Med. 2004;36(7):530-539. https://doi.org/10.1080/07853890410018231

76. Appiah-Kubi K., Wang Y., Qian H., Wu M., Yao X., Wu Y., Chen Y. Platelet-derived growth factor receptor/platelet-derived growth factor (PDGFR/PDGF) system is a prognostic and treatment response biomarker with multifarious therapeutic targets in cancers. Tumour Biol. 2016;37(8):10053-10066. https://doi.org/10.1007/s13277-016-5069-z

77. Westermark B. Platelet-derived growth factor. Tillväxtfaktor med stor patofysiologisk betydelse. [Platelet-derived growth factor. A growth factor of great physiopathological importance]. Lakartidningen. 1995;92(23):2397-2401.

78. Sun J., Wang D.A., Jain R.K., Carie A., Paquette S., Ennis E., Blaskovich M.A., Baldini L., Coppola D., Hamilton A.D., Sebti S.M. Inhibiting angiogenesis and tumorigenesis by a synthetic molecule that blocks binding of both VEGF and PDGF to their receptors. Oncogene. 2005;24(29):4701- 4709. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208391

79. Heldin C.H., Westermark B. Mechanism of action and in vivo role of platelet-derived growth factor. Physiol. Rev. 1999;79(4):1283-1316. https://doi.org/10.1152/physrev.1999.79.4.1283

80. Heldin C.H. Autocrine PDGF stimulation in malignancies. Ups. J. Med. Sci. 2012;117(2):83-91. https://doi.org/10.3109/03009734.2012.658119

81. Alvarez RH, Kantarjian HM, Cortes JE. Biology of platelet-derived growth factor and its involvement in disease. Mayo Clin. Proc. 2006;81(9):1241- 1257. https://doi.org/10.4065/81.9.1241

82. Chen J., Yuan W., Wu L., Tang Q., Xia Q., Ji J., Liu Z., Ma Z., Zhou Z., Cheng Y., Shu X. PDGF-D promotes cell growth, aggressiveness, angiogenesis and EMT transformation of colorectal cancer by activation of Notch1/Twist1 pathway. Oncotarget. 2017;8(6):9961-9973. https://doi.org/10.18632/oncotarget.14283

83. Ostman A. PDGF receptors-mediators of autocrine tumor growth and regulators of tumor vasculature and stroma. Cytokine Growth Factor Rev. 2004;15(4):275-286. https://doi.org/10.1016/j.cytogfr.2004.03.002

84. Pietras K., Rubin K., Sjöblom T., Buchdunger E., Sjöquist M., Heldin C.H., Ostman A. Inhibition of PDGF receptor signaling in tumor stroma enhances antitumor effect of chemotherapy. Cancer Res. 2002;62(19):5476-5484.

85. Wei F., Wang D., Wei J., Tang N., Tang L., Xiong F., Guo C., Zhou M., Li X., Li G., Xiong W., Zhang S., Zeng Z. Metabolic crosstalk in the tumor microenvironment regulates antitumor immunosuppression and immunotherapy resisitance. Cell Mol. Life Sci. 2021;78(1):173-193. https://doi.org/10.1007/s00018-020-03581-0

86. Zhang J., Qiao L., Liang N., Xie J., Luo H., Deng G., Zhang J. Vasculogenic mimicry and tumor metastasis. J. BUON. 2016;21(3):533-541.

87. Liu J., Huang J., Yao W.Y., Ben Q.W., Chen D.F., He X.Y., Li L., Yuan Y.Z. The origins of vacularization in tumors. Front. Biosci. (Landmark Ed). 2012;17(7):2559-2565. https://doi.org/10.2741/4071

88. Delgado-Bellido D., Serrano-Saenz S., Fernández-Cortés M., Oliver F.J. Vasculogenic mimicry signaling revisited: focus on non-vascular VEcadherin. Mol. Cancer. 2017;16(1):65. https://doi.org/10.1186/s12943-017-0631-x

89. Sun B., Zhang S., Zhao X., Zhang W., Hao X. Vasculogenic mimicry is associated with poor survival in patients with mesothelial sarcomas and alveolar rhabdomyosarcomas. Int. J. Oncol. 2004;25(6):1609-1614.

90. Wei X., Chen Y., Jiang X., Peng M., Liu Y., Mo Y., Ren D., Hua Y., Yu B., Zhou Y., Liao Q., Wang H., Xiang B., Zhou M., Li X., Li G., Li Y., Xiong W., Zeng Z. Mechanisms of vasculogenic mimicry in hypoxic tumor microenvironments. Mol. Cancer. 2021;20(1):7. https://doi.org/10.1186/s12943-020-01288-1

91. Qiao K., Liu Y., Xu Z., Zhang H., Zhang H., Zhang C., Chang Z., Lu X., Li Z., Luo C., Liu Y., Yang C., Sun T. RNA m6A methylation promotes the formation of vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma via Hippo pathway. Angiogenesis. 2021;24(1):83-96. https://doi.org/10.1007/s10456-020-09744-8

92. Peng Z., Wang J., Shan B., Li B., Peng W., Dong Y., Shi W., Zhao W., He D., Duan M., Cheng Y., Zhang C., Duan C. The long noncoding RNA LINC00312 induces lung adenocarcinoma migration and vasculogenic mimicry through directly binding YBX1. Mol. Cancer. 2018;17(1):167. https://doi.org/10.1186/s12943-018-0920-z

93. Strasser A., Vaux DaL. Cell Death in the Origin and Treatment of Cancer. Mol. Cell. 2020;78(6):1045-1054. https://doi.org/10.1016/j.molcel.2020.05.014