Патогенез аденомиоза и его влияние на фертильность в свете иммунологических изменений: обзор литературных данных

Аденомиоз — это доброкачественное гинекологическое заболевание, связанное с нарушениями фертильности, тазовой болью, аномальными маточными кровотечениями и имеющее серьезные последствия для здоровья и качества жизни женщины. Диагностика аденомиоза зачастую затруднена ввиду сопутствующих гиперпластических процессов в матке. Морфологическим критерием аденомиоза является наличие островков эндометрия в мышечном слое матки. Патогенез данного заболевания еще не выяснен окончательно и требует проведения дальнейших фундаментальных и клинических исследований. К развитию аденомиоза приводит повышенная способность некоторых клеток эндометрия к инвазии в миометрий. Предполагается влияние местного и системного иммунитета на развитие и прогрессирование патологического процесса. Данными некоторых научных исследований подчеркивается роль активации иммунных клеток и высвобождение растворимых иммунных факторов, при этом активируются как провоспалительные, так и противовоспалительные компоненты иммунной системы. У женщин с аденомиозом наблюдается дисбаланс в системе интерферонов, повышение уровня некоторых ростовых факторов, дефенсинов и хемокинов. Выявлено, что степень иммунологических системных изменений пропорциональна тяжести клинических симптомов заболевания. Системные и местные иммунные нарушения влекут за собой неблагоприятные последствия для репродуктивной функции женщин. Так, возникающий при аденомиозе оксидативный стресс приводит к избытку свободных радикалов, которые могут повреждать эмбрион. Изменение концентрации молекул клеточной адгезии препятствует имплантации, а морфологические изменения миометрия ведут к нарушению его перистальтики и затрудняют транспорт сперматозоидов. Доказано, что изменения цитокинового профиля и уровня регуляторно-транспортных белков у женщин с аденомиозом могут служить предикторами исходов программ вспомогательных репродуктивных технологий. В данном обзоре представлены последние данные научной литературы об иммунологических изменениях при аденомиозе и их влиянии на репродуктивную функцию женщин.

1. Antero M.F., Ayhan A., Segars J., Shih I.M. Pathology and Pathogenesis of Adenomyosis. Semin. Reprod. Med. 2020;38(2-03):108-118. https://doi.org/10.1055/s-0040-1718922

2. Khan K.N., Fujishita A., Mori T. Pathogenesis of Human Adenomyosis: Current Understanding and Its Association with Infertility. J. Clin. Med. 2022;11(14):4057. https://doi.org/10.3390/jcm11144057

3. Krentel H., De Wilde R.L. Prevalence of adenomyosis in women undergoing hysterectomy for abnormal uterine bleeding, pelvic pain or uterine prolapse - A retrospective cohort study. Ann. Med. Surg. (Lond). 2022;78:103809. https://doi.org/10.1016/j.amsu.2022.103809

4. Szubert M., Koziróg E., Olszak O., Krygier-Kurz K., Kazmierczak J., Wilczynski J. Adenomyosis and Infertility-Review of Medical and Surgical Approaches. Int. J. Environ. Res. Public Health. 2021;18(3):1235. https://doi.org/10.3390/ijerph18031235

5. Zhai J., Vannuccini S., Petraglia F., Giudice L.C. Adenomyosis: Mechanisms and Pathogenesis. Semin. Reprod. Med. 2020;38(2-03):129-143. https://doi.org/10.1055/s-0040-1716687

6. European IVF-monitoring Consortium (EIM)‡ for the European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE); Wyns C., Bergh C., Calhaz-Jorge C., De Geyter C., Kupka M.S., Motrenko T., Rugescu I., Smeenk J., Tandler-Schneider A., Vidakovic S., Goossens V. ART in Europe, 2016: results generated from European registries by ESHRE. Hum. Reprod. Open. 2020;2020(3):hoaa032. https://doi.org/10.1093/hropen/hoaa032

7. Chapron C., Vannuccini S., Santulli P., Abrão M.S., Carmona F., Fraser I.S., Gordts S., Guo S.W., Just P.A., Noël J.C., Pistofidis G., Van den Bosch T., Petraglia F. Diagnosing adenomyosis: an integrated clinical and imaging approach. Hum. Reprod. Update. 2020;26(3):392-411. https://doi.org/10.1093/humupd/dmz049

8. Van den Bosch T., de Bruijn A.M., de Leeuw R.A., Dueholm M., Exacoustos C., Valentin L., Bourne T., Timmerman D., Huirne J.A.F. Sonographic classification and reporting system for diagnosing adenomyosis. Ultrasound Obstet. Gynecol. 2019;53(5):576-582. https://doi.org/10.1002/uog.19096

9. Ярмолинская М.И., Айламазян Э.К. Генитальный эндометриоз. Различные грани проблемы. СПб.: Эко-Вектор, 2017. 615 с.

10. Адамян Л.В., Кулаков В.И. Эндометриозы: руководство для врачей. М.: Медицина, 1998. 317 с.

11. Эндометриоз. Клинические рекомендации. М.: Российское общество акушеров-гинекологов, 2020. 60 с. Ссылка активна на 07.07.2024. https://mz19.ru/upload/iblock/e3b/Endometrioz.pdf.

12. Vannuccini S., Petraglia F. Recent advances in understanding and managing adenomyosis. F1000Res. 2019;8:F1000 Faculty Rev-283. https://doi.org/10.12688/f1000research.17242.1

13. Vannuccini S., Clemenza S., Rossi M., Petraglia F. Hormonal treatments for endometriosis: The endocrine background. Rev. Endocr. Metab. Disord. 2022;23(3):333-355. https://doi.org/10.1007/s11154-021-09666-w

14. Munro M.G. Classification and Reporting Systems for Adenomyosis. J. Minim. Invasive Gynecol. 2020;27(2):296-308. https://doi.org/10.1016/j.jmig.2019.11.013

15. Vannuccini S., Tosti C., Carmona F., Huang S.J., Chapron C., Guo S.W., Petraglia F. Pathogenesis of adenomyosis: an update on molecular mechanisms. Reprod. Biomed. Online. 2017;35(5):592-601. https://doi.org/10.1016/j.rbmo.2017.06.016

16. Chen Y.J., Li H.Y., Huang C.H., Twu N.F., Yen M.S., Wang P.H., Chou T.Y., Liu Y.N., Chao K.C., Yang M.H. Oestrogen-induced epithelial-mesenchymal transition of endometrial epithelial cells contributes to the development of adenomyosis. J. Pathol. 2010;222(3):261-270. https://doi.org/10.1002/path.2761

17. Bourdon M., Santulli P., Jeljeli M., Vannuccini S., Marcellin L., Doridot L., Petraglia F., Batteux F., Chapron C. Immunological changes associated with adenomyosis: a systematic review. Hum. Reprod. Update. 2021;27(1):108-129. https://doi.org/10.1093/humupd/dmaa038

18. Fan Y., Liu Y., Chen H., Chen W., Wang L. Serum level concentrations of pro-inflammatory cytokines in patients with adenomyosis. Biomed. Res. 2017;28:1809-1813. https://doi.org/10.3923/rjog.2019.28.32

19. Streuli I., Santulli P., Chouzenoux S., Chapron C., Batteux F. Serum Osteopontin Levels Are Decreased in Focal Adenomyosis. Reprod. Sci. 2017;24(5):773-782. https://doi.org/10.1177/1933719116669054

20. Bourdon M., Santulli P., Chouzenoux S., Maignien C., Bailly K., Andrieu M., Millischer A.E., Doridot L., Marcellin L., Batteux F., Chapron C. The Disease Phenotype of Adenomyosis-Affected Women Correlates With Specific Serum Cytokine Profiles. Reprod. Sci. 2019;26(2):198-206. https://doi.org/10.1177/1933719118816852

21. Potapova L., Shcherbina M. 665 The state of local immune interrelations in patients with adenomyosis. Eur. J. Obstet. Gyn. Reprod. Biol. 2022;270:E128 https://doi.org/10.1016/j.ejogrb.2021.11.404

22. Gui T., Chen C., Zhang Z., Tang W., Qian R., Ma X., Cao P., Wan G. The disturbance of TH17-Treg cell balance in adenomyosis. Fertil Steril. 2014;101(2):506-14. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.10.050

23. Ota H., Maki M., Shidara Y., Kodama H., Takahashi H., Hayakawa M., Fujimori R., Kushima T., Ohtomo K. Effects of danazol at the immunologic level in patients with adenomyosis, with special reference to autoantibodies: a multi-center cooperative study. Am. J. Obstet. Gynecol. 1992;167(2):481-486. https://doi.org/10.1016/s0002-9378(11)91433-1

24. Xiaoyu L., Weiyuan Z., Ping J., Anxia W., Liane Z. Comparative serum proteomic analysis of adenomyosis using the isobaric tags for relative and absolute quantitation technique. Fertil. Steril. 2013;100(2):505-510. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2013.04.008

25. Shapouri-Moghaddam A., Mohammadian S., Vazini H., Taghadosi M., Esmaeili S.A., Mardani F., Seifi B., Mohammadi A., Afshari J.T., Sahebkar A. Macrophage plasticity, polarization, and function in health and disease. J. Cell. Physiol. 2018;233(9):6425-6440. https://doi.org/10.1002/jcp.26429

26. Gordon S., Martinez F.O. Alternative activation of macrophages: mechanism and functions. Immunity. 2010;32:593-604. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2010.05.007

27. Wira C.R., Rodriguez-Garcia M., Patel M.V. The role of sex hormones in immune protection of the female reproductive tract. Nat. Rev. Immunol, 2015;15:217-230. https://doi.org/10.1038/nri3819

28. Zhihong N., Yun F., Pinggui Z., Sulian Z., Zhang A. Cytokine Profiling in the Eutopic Endometrium of Adenomyosis During the Implantation Window After Ovarian Stimulation. Reprod. Sci. 2016;23(1):124-133. https://doi.org/10.1177/1933719115597761

29. Nie J., Liu X. Immunoreactivity of CD68, granulocyte-macrophage colony-stimulating factors receptor and vonwillebrand factor and its association with dysmenorrhea severity and the amount of menses in adenomyosis. Int. J. Clin. Exp. Med. 2016;9(11):20856-20865.

30. Tremellen K.P., Russell P. The distribution of immune cells and macrophages in the endometrium of women with recurrent reproductive failure. II: adenomyosis and macrophages. J. Reprod. Immunol. 2012;93:58-63. https://doi.org/10.1016/j.jri.2011.12.001

31. An M., Li D., Yuan M., Li Q., Zhang L., Wang G. Interaction of macrophages and endometrial cells induces epithelial-mesenchymal transition-like processes in adenomyosis. Biol. Reprod. 2017;96(1):46-57. https://doi.org/10.1095/biolreprod.116.144071

32. Mahajan N., Kaur S., Alonso M.R. Window of implantation is significantly displaced in patients with adenomyosis with previous implantation failure as determined by endometrial receptivity assay. J. Hum. Reprod. Sci. 2018;11(4):353-358. https://doi.org/10.4103/jhrs.JHRS_52_18

33. Yoldemir T. Adenomyosis and fertility outcomes. Gynecol. Endocrinol. 2020;36(6):473-474. https://doi.org/10.1080/09513590.2020.1773426

34. Bourdon M., Santulli P., Oliveira J., Marcellin L., Maignien C., Melka L., Bordonne C., Millisher A.E., Plu-Bureau G., Cormier J., Chapron C. Focal adenomyosis is associated with primary infertility. Fertil. Steril. 2020;114(6):1271-1277. https://doi.org/10.1016/j.fertnstert.2020.06.018

35. Kissler S., Hamscho N., Zangos S., Wiegratz I., Schlichter S., Menzel C., Doebert N., Gruenwald F., Vogl T.J., Gaetje R., Rody A., Siebzehnruebl E., Kunz G., Leyendecker G., Kaufmann M. Uterotubal transport disorder in adenomyosis and endometriosis--a cause for infertility. BJOG. 2006;113(8):902-908. https://doi.org/10.1111/j.1471-0528.2006.00970.x

36. Harada T., Khine Y.M., Kaponis A., Nikellis T., Decavalas G., Taniguchi F. The Impact of Adenomyosis on Women's Fertility. Obstet. Gynecol. Surv. 2016;71(9):557-568. https://doi.org/10.1097/OGX.0000000000000346

37. Могильная Г.М., Куценко И.И., Симовоник А.Н. Переходная зона матки и аденомиоз. Журнал анатомии и гистопатологии. 2018;7(1):108- 117. https://doi.org/10.18499/2225-7357-2018-7-1-108-117

38. Squillace A.L.A., Simonian D.S., Allegro M.C., Borges E. Júnior, Bianchi P.H.M., Bibancos M. Adenomyosis and in vitro fertilization impacts - A literature review. JBRA Assist. Reprod. 2021;25(2):303-309. https://doi.org/10.5935/1518-0557.20200104

39. Sztachelska M., Ponikwicka-Tyszko D., Martínez-Rodrigo L., Bernaczyk P., Palak E., Półchłopek W., Bielawski T., Wołczyński S. Functional Implications of Estrogen and Progesterone Receptors Expression in Adenomyosis, Potential Targets for Endocrinological Therapy. J. Clin. Med. 2022;11(15):4407. https://doi.org/10.3390/jcm11154407

40. Li M., Xu L., Zhao H., Du Y., Yan L. Effects of artificial cycles with and without gonadotropin-releasing hormone agonist pretreatment on frozen embryo transfer outcomes in patients with adenomyosis. Sci. Rep. 2021;11(1):19326. https://doi.org/10.1038/s41598-021-98918-5

41. Рудякова В.С., Ермолова Н.В., Петров Ю.А. Aденомиоз как причина бесплодия. Главврач Юга России. 2021;80(5):73-76.

42. Карахалис Л.Ю., Жигаленко А.Р., Пенжоян Г.А. Колесникова Н.В. Клинические и иммунологические изменения при лечении аденомиоза у пациенток с бесплодием. Кубанский научный медицинский вестник. 2017;5:37-44. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2017-24-5-37-44

43. Кравцова Е.И., Куценко И.И., Колесникова Н.В., Томина О.В., Зубко Е.А. Клинико-иммунологические аспекты ранних репродуктивных потерь у пациенток с аденомиозом. Кубанский научный медицинский вестник. 2020;27(2):81-91. https://doi.org/10.25207/1608-6228-2020-27-2-81-91

44. Benagiano G., Brosens I., Habiba M. Structural and molecular features of the endomyometrium in endometriosis and adenomyosis. Hum. Reprod. Update. 2014;20(3):386-402. https://doi.org/10.1093/humupd/dmt052

45. Лихачева В.В., Азарова О.В., Третьякова Т.В., Ренге Л.В., Шрамко С.В., Филимонов С.Н., Айзикович Б.И. Иммунологический профиль женщин с аденомиозом и здоровых женщин в программах экстракорпорального оплодотворения. Мать и дитя в Кузбассе. 2021;86(3):75- 81. https://doi.org/10.24412/2686-7338-2021-3-75-81

46. Лихачева В.В., Ренге Л.В., Баженова Л.Г., Третьякова Я.Н., Архипова С.В., Зорина Р.М. Цитокины и регуляторно-транспортные белки в фолликулярной жидкости и сыворотке крови женщин при маточной форме бесплодия в программах экстракорпорального оплодотворения. Фундаментальная и клиническая медицина. 2017;2(3):28-34.

47. Siqueiros-Cendón T., Arévalo-Gallegos S., Iglesias-Figueroa B.F., García-Montoya I.A., Salazar-Martínez J., Rascón-Cruz Q. Immunomodulatory effects of lactoferrin. Acta Pharmacol. Sin. 2014;35(5):557-566. https://doi.org/10.1038/aps.2013.200

48. Chiabrando G.A., Vides M.A., Sanchez M.C. Differential binding properties of human pregnancy zone protein- and alpha2-macroglobulin-proteinase complexes to low-density lipoprotein receptor-related protein. J. Arch. Biochem. Biophys. 2002;398(1):73-78 https://doi.org/10.1006/abbi.2001.2659

49. Зорина В.Н., Лихачева В.В., Зорина Р.М., Баженова Л.Г., Третьякова Т.В., Архипова С.В., Ренге Л.В., Зорин Н.А. Дисбаланс в системе «цитокиновая сеть – регуляторно-транспортные белки» при различных видах бесплодия в программах экстракорпорального оплодотворения. Медицинская иммунология. 2018;20(2):203-214. https://doi.org/10.15789/1563-0625-2018-2-203-214

50. Zhu X., Niu Z., Ye Y., Xia L., Chen Q., Feng Y. Endometrium cytokine profiles are altered following ovarian stimulation but almost not in subsequent hormone replacement cycles. Cytokine. 2019;114:6-1110. https://doi.org/10.1016/j.cyto.2018.11.002