Влияние факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний на морфофункциональные свойства мезенхимальных стволовых клеток

На сегодняшний день активно обсуждается вклад мезенхимальных стволовых клеток (МСК) в механизм развития таких патологий, как кальцификация клапанов сердца и сосудов.О бусловлено это тем, что образование кальцинатов в сердечно-сосудистой системе (ССС) повторяет процесс оссификации, то есть опосредован специфическими костными клетками – остеоцитами. Так как МСК являются клетками-предшественниками, способными к мультилинейной дифференцировке, их рассматривают как источник остеоцитов в ССС. Вопрос о том, какие стимулы активируют программу остеогенеза в МСК, локализующихся в органах ССС, остается открытым. Наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) оказывает системное воздействие на организм, так как они способствуют развитию таких патологических процессов, как гипоксия и воспаление, приводящих к ремоделированию ниши МСК и изменению их функции. В данном обзоре систематизированы научные исследования, посвященные влиянию модифицируемых и немодифицируемых факторов риска ССЗ на морфофункциональные свойства МСК.

Целью данного обзора является систематизация имеющихся знаний о роли модифицируемых и немодифицируемых факторов риска ССЗ в изменении морфологии и функции МСК.

Функционирование МСК зависит от возраста донора и длительности их культивирования in vitro за счет активации процессов клеточного старения. Влияние пола на МСК неоднозначно описано в литературе, однако есть данные об участии эстрогена в регулировании баланса между остеогенной и адипогенной дифференцировкой клеток-предшественников. Наличие таких коморбидных состояний, как гиперхолестеринемия, ожирение, сахарный диабет, способствует ускорению клеточного старения, модификации фенотипа МСК, оказывает влияние на активность их пролиферации и потенциал дифференцировки. Так, комплекс патологических процессов, сопровождающих ожирение и сахарный диабет, приводит к снижению дифференцированного потенциала МСК, а также индуцирует экспрессию генов-маркеров клеточного старения. Увеличение концентрации эфиров холестерола в микроокружении МСК индуцирует в них программу остеогенной дифференцировки, а воздействие липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) положительно влияет на пролиферацию. Сигаретный дым активирует апоптоз стволовых клеток, снижает пролиферацию и индуцирует остеогенез.

1. Харченко В.В., Иванов В.А., Ветров А.О. Ишемическая болезнь сердца: осложнения, эпидемиология, профилактика. Интегративные тенденции в медицине и образовании. 2022;3:149-153.

2. 2021 Рекомендации ESC по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике. Российский кардиологический журнал. 2022;27(7):5155. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2022-51552021

3. Kramann R., Goettsch C., Wongboonsin J., Iwata H., Schneider R.K., Kuppe C., Kaesler N., Chang-Panesso M., Machado F.G., Gratwohl S., Madhurima K., Hutcheson J.D., Jain S., Aikawa E., Humphreys B.D. Adventitial MSC-like Cells Are Progenitors of Vascular Smooth Muscle Cells and Drive Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. Cell Stem Cell. 2016;19(5):628-642. https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.08.001

4. Xie C., Ouyang L., Chen J., Zhang H., Luo P., Wang J., Huang H. The Emerging Role of Mesenchymal Stem Cells in Vascular Calcification. Stem Cells Int. 2019;2019:2875189. https://doi.org/10.1155/2019/2875189

5. Kurenkova A.D., Medvedeva E.V., Newton P.T., Chagin A.S. Niches for Skeletal Stem Cells of Mesenchymal Origin. Front. Cell Dev. Biol. 2020;8:592. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00592

6. Lin Y., Ding S., Chen Y., Xiang M., Xie Y. Cardiac Adipose Tissue Contributes to Cardiac Repair: a Review. Stem Cell Rev. Rep. 2021;17(4):1137-1153. https://doi.org/10.1007/s12015-020-10097-4

7. Abe H., Semba H., Takeda N. The Roles of Hypoxia Signaling in the Pathogenesis of Cardiovascular Diseases. J. Atheroscler. Thromb. 2017;24(9):884-894. https://doi.org/10.5551/jat.RV17009

8. Frąk W., Wojtasińska A., Lisińska W., Młynarska E., Franczyk B., Rysz J. Pathophysiology of Cardiovascular Diseases: New Insights into Molecular Mechanisms of Atherosclerosis, Arterial Hypertension, and Coronary Artery Disease. Biomedicines. 2022;10(8):1938. https://doi.org/10.3390/biomedicines10081938

9. Rossini A., Frati C., Lagrasta C., Graiani G., Scopece A., Cavalli S., Musso E., Baccarin M., Di Segni M., Fagnoni F., Germani A., Quaini E., Mayr M., Xu Q., Barbuti A., DiFrancesco D., Pompilio G., Quaini F., Gaetano C., Capogrossi M.C. Human cardiac and bone marrow stromal cells exhibit distinctive properties related to their origin. Cardiovasc. Res. 2011;89(3):650-660. https://doi.org/10.1093/cvr/cvq290

10. Ni H., Zhao Y., Ji Y., Shen J., Xiang M., Xie Y. Adipose-derived stem cells contribute to cardiovascular remodeling. Aging (Albany NY). 2019;11(23):11756-11769. https://doi.org/10.18632/aging.102491

11. Xie C., Ouyang L., Chen J., Zhang H., Luo P., Wang J., Huang H. The Emerging Role of Mesenchymal Stem Cells in Vascular Calcification. Stem Cells Int. 2019;2019:2875189. https://doi.org/10.1155/2019/2875189

12. Krawczenko A., Klimczak A. Adipose Tissue-Derived Mesenchymal Stem/Stromal Cells and Their Contribution to Angiogenic Processes in Tissue Regeneration. Int. J. Mol. Sci. 2022;23(5):2425. https://doi.org/10.3390/ijms23052425

13. Lambert C., Arderiu G., Bejar M.T., Crespo J., Baldellou M., Juan-Babot O., Badimon L. Stem cells from human cardiac adipose tissue depots show different gene expression and functional capacities. Stem Cell Res. Ther. 2019;10(1):361. https://doi.org/10.1186/s13287-019-1460-1

14. Matloch Z., Kotulák T., Haluzík M. The role of epicardial adipose tissue in heart disease. Physiol. Res. 2016;65(1):23-32. https://doi.org/10.33549/physiolres.933036

15. Chang L., Garcia-Barrio M.T., Chen Y.E. Perivascular Adipose Tissue Regulates Vascular Function by Targeting Vascular Smooth Muscle Cells. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2020;40(5):1094-1109. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.312464

16. Kramann R., Goettsch C., Wongboonsin J., Iwata H., Schneider R.K., Kuppe C., Kaesler N., Chang-Panesso M., Machado F.G., Gratwohl S., Madhurima K., Hutcheson J.D., Jain S., Aikawa E., Humphreys B.D. Adventitial MSC-like Cells Are Progenitors of Vascular Smooth Muscle Cells and Drive Vascular Calcification in Chronic Kidney Disease. Cell Stem Cell. 2016;19(5):628-642. https://doi.org/10.1016/j.stem.2016.08.001

17. Chen H., Liu O., Chen S., Zhou Y. Aging and Mesenchymal Stem Cells: Therapeutic Opportunities and Challenges in the Older Group. Gerontology. 2022;68(3):339-352. https://doi.org/10.1159/000516668

18. de Girolamo L., Lopa S., Arrigoni E., Sartori M.F., Baruffaldi Preis F.W., Brini A.T. Human adipose-derived stem cells isolated from young and elderly women: their differentiation potential and scaffold interaction during in vitro osteoblastic differentiation. Cytotherapy. 2009;11(6):793-803. https://doi.org/10.3109/14653240903079393

19. Choudhery M.S., Badowski M., Muise A., Pierce J., Harris D.T. Donor age negatively impacts adipose tissue-derived mesenchymal stem cell expansion and differentiation. J. Transl. Med. 2014;12:8. https://doi.org/10.1186/1479-5876-12-8

20. Childs B.G., Baker D.J., Kirkland J.L., Campisi J., van Deursen J.M. Senescence and apoptosis: dueling or complementary cell fates? EMBO Rep. 2014;15(11):1139-1153. https://doi.org/10.15252/embr.201439245

21. Nelson G., Kucheryavenko O., Wordsworth J., von Zglinicki T. The senescent bystander effect is caused by ROS-activated NF-κB signalling. Mech. Ageing Dev. 2018;170:30-36. https://doi.org/10.1016/j.mad.2017.08.005

22. Yang S.R., Park J.R., Kang K.S. Reactive Oxygen Species in Mesenchymal Stem Cell Aging: Implication to Lung Diseases. Oxid. Med. Cell. Longev. 2015;2015:486263. https://doi.org/10.1155/2015/486263

23. Liu Y., Chen Q. Senescent Mesenchymal Stem Cells: Disease Mechanism and Treatment Strategy. Curr. Mol. Biol. Rep. 2020;6(4):173-182. https://doi.org/10.1007/s40610-020-00141-0

24. Nishikawa K., Nakashima T., Takeda S., Isogai M., Hamada M., Kimura A., Kodama T., Yamaguchi A., Owen M.J., Takahashi S., Takayanagi H. Maf promotes osteoblast differentiation in mice by mediating the age-related switch in mesenchymal cell differentiation. J. Clin. Invest. 2010;120(10):3455-3465. https://doi.org/10.1172/JCI42528

25. Li H., Liu P., Xu S., Li Y., Dekker J.D., Li B., Fan Y., Zhang Z., Hong Y., Yang G., Tang T., Ren Y., Tucker H.O., Yao Z., Guo X. FOXP1 controls mesenchymal stem cell commitment and senescence during skeletal aging. J. Clin. Invest. 2017;127(4):1241-1253. https://doi.org/10.1172/JCI89511

26. Lee H., Lee Y.J., Choi H., Ko E.H., Kim J.W. Reactive oxygen species facilitate adipocyte differentiation by accelerating mitotic clonal expansion. J. Biol. Chem. 2009;284(16):10601-10609. https://doi.org/10.1074/jbc.M808742200

27. Liu M., Lei H., Dong P., Fu X., Yang Z., Yang Y., Ma J., Liu X., Cao Y., Xiao R. Adipose-Derived Mesenchymal Stem Cells from the Elderly Exhibit Decreased Migration and Differentiation Abilities with Senescent Properties. Cell Transplant. 2017;26(9):1505-1519. https://doi.org/10.1177/0963689717721221

28. Wang Y., Qi Z., Yan Z., Ji N., Yang X., Gao D., Hu L., Lv H., Zhang J., Li M. Mesenchymal Stem Cell Immunomodulation: A Novel Intervention Mechanism in Cardiovascular Disease. Front. Cell Dev. Biol. 2022;9:742088. https://doi.org/10.3389/fcell.2021.742088

29. Lee H.J., Lee H., Na C.B., Song I.S., Ryu J.J., Park J.B. Evaluation of the Ageand Sex-Related Changes of the Osteogenic Differentiation Potentials of Healthy Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells. Medicina (Kaunas). 2021;57(6):520. https://doi.org/10.3390/medicina57060520

30. Siegel G., Kluba T., Hermanutz-Klein U., Bieback K., Northoff H., Schäfer R. Phenotype, donor age and gender affect function of human bone marrow-derived mesenchymal stromal cells. BMC Med. 2013; 111:46. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-146

31. Selle M., Koch J.D., Ongsiek A., Ulbrich L., Ye W., Jiang Z., Krettek C., Neunaber C., Noack S. Influence of age on stem cells depends on the sex of the bone marrow donor. J. Cell Mol. Med. 2022;26(5):1594-1605. https://doi.org/10.1111/jcmm.17201

32. Bitirim C.V., Ozer Z.B., Akcali K.C. Estrogen receptor alpha regulates the expression of adipogenic genes genetically and epigenetically in rat bone marrow-derived mesenchymal stem cells. PeerJ. 2021;9:e12071. https://doi.org/10.7717/peerj.12071

33. Sun S., Adyshev D., Dudek S., Paul A., McColloch A., Cho M. Cholesterol-Dependent Modulation of Stem Cell Biomechanics: Application to Adipogenesis. J. Biomech. Eng. 2019;141(8):0810051–08100510. https://doi.org/10.1115/1.4043253

34. Li H., Guo H., Li H. Cholesterol loading affects osteoblastic differentiation in mouse mesenchymal stem cells. Steroids. 2013;78(4):426-433. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2013.01.007

35. Liao J., Chen X., Li Y., Ge Z., Duan H., Zou Y., Ge J. Transfer of bone-marrow-derived mesenchymal stem cells influences vascular remodeling and calcification after balloon injury in hyperlipidemic rats. J. Biomed. Biotechnol. 2012;2012:165296. https://doi.org/10.1155/2012/165296

36. Shen H., Zhou E., Wei X., Fu Z., Niu C., Li Y., Pan B., Mathew A.V., Wang X., Pennathur S., Zheng L., Wang Y. High density lipoprotein promotes proliferation of adipose-derived stem cells via S1P1 receptor and Akt, ERK1/2 signal pathways. Stem Cell Res. Ther. 2015;6(1):95. https://doi.org/10.1186/s13287-015-0090-5

37. Муралёва Н.А., Колосова Н.Г. Активность изменения MEK1/2– ERK1/2-сигнального пути в сети крысы с возрастом и при развитии возрастной макулярной дегенерации. Биохимия. 2023;88(2):274- 284. https://doi.org/10.31857/S0320972523020070

38. Lin Y.H., Kang L., Feng W.H., Cheng T.L., Tsai W.C., Huang H.T., Lee H.C., Chen C.H. Effects of Lipids and Lipoproteins on Mesenchymal Stem Cells Used in Cardiac Tissue Regeneration. Int. J. Mol. Sci. 2020;21(13):4770. https://doi.org/10.3390/ijms21134770

39. Raman N., Imran S.A.M., Ahmad Amin Noordin K.B., Wan Kamarul Zaman W.S., Nordin F. Mechanotransduction of mesenchymal stem cells (MSCs) during cardiomyocytes differentiation. Heliyon. 2022;8(11):e11624. https://doi.org/10.1016/j.heliyon.2022.e11624

40. Zhao L., Liu X., Zhang Y., Liang X., Ding Y., Xu Y., Fang Z., Zhang F. Enhanced cell survival and paracrine effects of mesenchymal stem cells overexpressing hepatocyte growth factor promote cardioprotection in myocardial infarction. Exp. Cell Res. 2016;344(1):30-39. https://doi.org/10.1016/j.yexcr.2016.03.024

41. Яблонский П.К., Суховская О.А. Влияние табакокурения на исходы и осложнения после операции коронарного шунтирования. Российский кардиологический журнал. 2018;(1):66-71. https://doi.org/10.15829/1560-4071-2018-1-66-71

42. Wahl E.A., Schenck T.L., Machens H.G., Egaña J.T. Acute stimulation of mesenchymal stem cells with cigarette smoke extract affects their migration, differentiation, and paracrine potential. Sci Rep. 2016;6:22957. https://doi.org/10.1038/srep22957

43. Siggins R.W., Hossain F., Rehman T., Melvan J.N., Zhang P., Welsh D.A. Cigarette Smoke Alters the Hematopoietic Stem Cell Niche. Med. Sci (Basel). 2014;2(1):37-50. https://doi.org/10.3390/medsci2010037

44. Wahl E.A., Schenck T.L., Machens H.G., Egaña J.T. Acute stimulation of mesenchymal stem cells with cigarette smoke extract affects their migration, differentiation, and paracrine potential. Sci Rep. 2016;6:22957. https://doi.org/10.1038/srep22957

45. Kuroda M, Sakaue H. Adipocyte Death and Chronic Inflammation in Obesity. J. Med. Invest. 2017;64(3.4):193-196. https://doi.org/10.2152/jmi.64.193

46. Olona A., Mukhopadhyay S., Hateley C., Martinez F.O., Gordon S., Behmoaras J. Adipoclast: a multinucleated fat-eating macrophage. BMC Biol. 2021;19(1):246. https://doi.org/10.1186/s12915-021-01181-3

47. Liang W., Qi Y., Yi H., Mao C., Meng Q., Wang H., Zheng C. The Roles of Adipose Tissue Macrophages in Human Disease. Front. Immunol. 2022;13:908749. https://doi.org/10.3389/fimmu.2022.908749

48. Oñate B., Vilahur G., Ferrer-Lorente R., Ybarra J., Díez-Caballero A., Ballesta-López C., Moscatiello F., Herrero J., Badimon L. The subcutaneous adipose tissue reservoir of functionally active stem cells is reduced in obese patients. FASEB J. 2012;26(10):4327-4236. https://doi.org/10.1096/fj.12-207217

49. Strong A.L., Hunter R.S., Jones R.B., Bowles A.C., Dutreil M.F., Gaupp D., Hayes D.J., Gimble J.M., Levi B., McNulty M.A., Bunnell B.A. Obesity inhibits the osteogenic differentiation of human adiposederived stem cells. J. Transl. Med. 2016;14:27. https://doi.org/10.1186/s12967-016-0776-1

50. Frazier T.P., Gimble J.M., Devay J.W., Tucker H.A., Chiu E.S., Rowan B.G. Body mass index affects proliferation and osteogenic differentiation of human subcutaneous adipose tissue-derived stem cells. BMC Cell Biol. 2013;14:34. https://doi.org/10.1186/1471-2121-14-34

51. Lacasa D., Taleb S., Keophiphath M., Miranville A., Clement K. Macrophage-secreted factors impair human adipogenesis: involvement of proinflammatory state in preadipocytes. Endocrinology. 2007;148(2):868-877. https://doi.org/10.1210/en.2006-0687

52. Gustafson B., Smith U. Cytokines promote Wnt signaling and inflammation and impair the normal differentiation and lipid accumulation in 3T3-L1 preadipocytes. J. Biol. Chem. 2006;281(14):9507-9516. https://doi.org/10.1074/jbc.M512077200

53. Gustafson B., Gogg S., Hedjazifar S., Jenndahl L., Hammarstedt A., Smith U. Inflammation and impaired adipogenesis in hypertrophic obesity in man. Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 2009;297(5):E999-E1003. https://doi.org/10.1152/ajpendo.00377.2009

54. Wu C.L., Diekman B.O., Jain D., Guilak F. Diet-induced obesity alters the differentiation potential of stem cells isolated from bone marrow, adipose tissue and infrapatellar fat pad: the effects of free fatty acids. Int. J. Obes. (Lond). 2013;37(8):1079-1087. https://doi.org/10.1038/ijo.2012.171

55. Avogaro A., Fadini G.P. Mechanisms of ectopic calcification: implications for diabetic vasculopathy. Cardiovasc Diagn Ther. 2015;5(5):343-352. https://doi.org/10.3978/j.issn.2223-3652.2015.06.05

56. Giai Via A., McCarthy M.B., Francke M., Gennaro Pipino, Mazzocca A.D., Nicola Maffulli. Francesco OlivaHyperglycemia induces osteogenic differentiation of tendon derived mesenchymal stem cells. J. Transl. Sci. 2021;7(3). https://doi.org/10.15761/JTS.1000417

57. Бондарев А.Д., Тюрин-Кузьмин П.А. Инсулин-зависимая сигнализация в мультипотентных мезенхимных стромальных клетках жировой ткани. Гены и клетки. 2022;17(3):33-34. https://doi.org/10.23868/gc122119

58. Демидова Т.Ю., Зенина С.Г. Роль инсулинорезистентности в развитии сахарного диабета и других состояний. Современные возможности коррекции. РМЖ. Медицинское обозрение. 2019;3(10- 2)):116-122.

59. Barbagallo I., Li Volti G., Galvano F., Tettamanti G., Pluchinotta F.R., Bergante S., Vanella L. Diabetic human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells fail to differentiate in functional adipocytes. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2017;242(10):1079-1085. https://doi.org/10.1177/1535370216681552

60. Wang L., Zhang L., Liang X., Zou J., Liu N., Liu T., Wang G., Ding X., Liu Y., Zhang B., Liang R., Wang S. Adipose Tissue-Derived Stem Cells from Type 2 Diabetics Reveal Conservative Alterations in Multidimensional Characteristics. Int. J. Stem. Cells. 2020;13(2):268-278. https://doi.org/10.15283/ijsc20028