Нарушение социального поведения при болезни Альцгеймера в условиях социальной изоляции

Цель. Изучить влияние социальной изоляции на социальное поведение и уровень маркеров психоэмоционального состояния (окситоцин и вазопрессин) у мышей с инъекционной моделью болезни Альцгеймера. Материалы и методы. Объект исследования – мыши линии CD1, самцы возрастом 3 – 4 месяца. Моделирование нейродегенерации альцгеймеровского типа проводили путем интрагиппокампального введения раствора Аβ 1-42 (экспериментальная болезнь Альцгеймера). Мышам контрольной группы (ложно-оперированные животные (Sham)) вводили фосфатно-солевой буфер. Часть мышей экспериментальной и контрольной групп подвергалась социальной изоляции в течение 21 суток (AD + isol и Sham + isol соответственно). Для изучения социального поведения проводили батарею нейроповеденческих тестов (социальный пятипопытоный тест, трехкамерный социальный тест и тест Открытое поле расширенный). Определение уровня окситоцина и вазопрессина в определенных областях головного мозга проводили методом иммуноферментного анализа. Результаты. Согласно результатам нейроповеденческих тестов у мышей с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера (AD) нарушена социализация и способность к запоминанию и распознаванию новых особей. Под действием социальной изоляции наблюдаются увеличение двигательной активности, нарушение исследовательского интереса к неодушевленному объекту, изменения в характере социальных взаимодействий и их частоте. Подобная трансформация эмоциональных и социальных паттернов поведения связана с изменением регуляции окситоцин – и вазопрессинергической системы в миндалевидном теле. Выявлено снижение уровня окситоцина в обонятельных луковицах у мышей с моделью БА (AD) по сравнению с контролем (Sham). У животных с экспериментальной моделью болезни Альцгеймера в условиях изоляции (AD+isol) обнаружено повышение уровня вазопрессина и тенденция к снижению уровня окситоцина в миндалевидном теле, по сравнению с контрольной группой (Sham+isol). Заключение. Полученные результаты в очередной раз показывают необходимость недопущения изоляции среди пациентов с диагностированной БА. Связь окситоцин- и вазопрессинергической систем с прогрессированием поведенческих нарушений показывает необходимость проведения дальнейших исследований по изучению окситоцина и вазопрессина в качестве терапевтических молекул при болезни Альцгеймера.

1. Cárdenas J., Blanca M.J., Carvajal F., Rubio S., Pedraza C. Emotional Processing in Healthy Ageing, Mild Cognitive Impairment, and Alzheimer's Disease. Int. J. Environ. Res. Public. Health. 2021;18(5):2770. https://doi.org/10.3390/ijerph18052770

2. Kessels R.P.C., Waanders-Oude Elferink M., van Tilborg I. Social cognition and social functioning in patients with amnestic mild cognitive impairment or Alzheimer's dementia. J. Neuropsychol. 2021;15(2):186–203. https://doi.org/10.1111/jnp.12223

3. Farrell M.T., Zahodne L.B., Stern Y., Dorrejo J., Yeung P., Cosentino S. Subjective word-finding difficulty reduces engagement in social leisure activities in Alzheimer's disease. J. Am. Geriatr. Soc. 2014;62(6):1056–1063. https://doi.org/10.1111/jgs.12850

4. Porcelli S., Van Der Wee N., van der Werff S., Aghajani M., Glennon J.C., van Heukelum S., et al. Social brain, social dysfunction and social withdrawal. Neurosci. Biobehav. Rev. 2019;97:10–33. https://doi.org/10.1016/j.neubiorev.2018.09.012

5. El Haj M., Jardri R., Larøi F., Antoine P. Hallucinations, loneliness, and social isolation in Alzheimer's disease. Cogn. Neuropsychiatry. 2016;21(1):1–13. https://doi.org/10.1080/13546805.2015.1121139

6. Cao M., Hu P.P., Zhang Y.L., Yan Y.X., Shields C.B., Zhang Y.P., et al. Enriched physical environment reverses spatial cognitive impairment of socially isolated APPswe/PS1dE9 transgenic mice before amyloidosis onset. CNS Neurosci. Ther. 2018;24(3):202–211 https://doi.org/10.1111/cns.12790

7. Huang H.Z., Ai W.Q., Wei N., Zhu L.S., Liu Z.Q., Zhou C.W., et al. Senktide blocks aberrant RTN3 interactome to retard memory decline and tau pathology in social isolated Alzheimer's disease mice. Protein. Cell. 2024;15(4):261–284. https://doi.org/10.1093/procel/pwad056

8. Peterman J.L., White J.D., Calcagno A., Hagen C., Quiring M., Paulhus K., et al. Prolonged isolation stress accelerates the onset of Alzheimer's disease-related pathology in 5xFAD mice despite running wheels and environmental enrichment. Behav. Brain Res. 2020;379:112366. https://doi.org/10.1016/j.bbr.2019.112366

9. Huang H., Wang L., Cao M., Marshall C., Gao J., Xiao N., et al. Isolation Housing Exacerbates Alzheimer's Disease-Like Pathophysiology in Aged APP/PS1 Mice. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2015;18(7):pyu116. https://doi.org/10.1093/ijnp/pyu116

10. Tamano H., Ide K., Adlard P.A., Bush A.I., Takeda A. Involvement of hippocampal excitability in amyloid β-induced behavioral and psychological symptoms of dementia. J. Toxicol. Sci. 2016;41(4):449–457. https://doi.org/10.2131/jts.41.449

11. Rigney N., de Vries G.J., Petrulis A., Young L.J. Oxytocin, Vasopressin, and Social Behavior: From Neural Circuits to Clinical Opportunities. Endocrinology. 2022;163(9):bqac111. https://doi.org/10.1210/endocr/bqac111

12. Resendez S.L., Namboodiri V.M.K., Otis J.M., Eckman L.E.H., Rodriguez-Romaguera J., Ung R.L., et al. Social Stimuli Induce Activation of Oxytocin Neurons Within the Paraventricular Nucleus of the Hypothalamus to Promote Social Behavior in Male Mice. J Neurosci. 2020;40(11):2282–2295. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1515-18.2020

13. Tanaka K., Osako Y., Yuri K. Juvenile social experience regulates central neuropeptides relevant to emotional and social behaviors. Neuroscience. 2010;166(4):1036–1042. https://doi.org/10.1016/j.neuroscience.2010.01.029

14. Harvey B.H., Regenass W., Dreyer W., Möller M. Social isolation rearing-induced anxiety and response to agomelatine in male and female rats: Role of corticosterone, oxytocin, and vasopressin. J. Psychopharmacol. 2019;33(5):640–646. https://doi.org/10.1177/0269881119826783

15. Горина Я.В., Харитонова Е.В., Хилажева Е.Д., Семенова А.А., Моргун А.В., Комлева Ю.К. и др. Нарушение уровня транспортеров лактата в клетках головного мозга при остром токсическом действии бета-амилоида in vitro и in vivo. Цитология. 2023;65(1):64–81. https://doi.org/10.31857/S0041377123010042

16. Горина Я.В., Комлева Ю.К., Лопатина О.Л., Волкова В.В., Черных А.И., Шабалова А.А. и др. Батарея тестов для поведенческого фенотипирования стареющих животных в эксперименте. Успехи геронтологии. 2017;30(1):49–55.

17. Семенова А.А., Лопатина О.Л., Салмина А.Б. Модели аутизма и методики оценки аутистически-подобного поведения у животных. Журнал высшей нервной деятельности имени И. П. Павлова. 2020;70(2):147–162. https://doi.org/10.31857/S0044467720020112

18. Shoji H., Miyakawa T. Age-related behavioral changes from young to old age in male mice of a C57BL/6J strain maintained under a genetic stability program. Neuropsychopharmacol. Rep. 2019;39(2):100–118. https://doi.org/10.1002/npr2.12052

19. Franklin Keith B.J., Paxinos George. Paxinos and franklin the mouse brain in stereotaxic coordinates: compact. 5th edit. Elsevier Academic Press, 2019.

20. Jackson K.L., Luo J., Willroth E.C., Ong A.D., James B.D., Bennett D.A., et al. Associations Between Loneliness and Cognitive Resilience to Neuropathology in Older Adults. J. Gerontol. B Psychol. Sci. Soc. Sci. 2023;78(6):939–947. https://doi.org/10.1093/geronb/gbad023

21. Samtani S., Mahalingam G., Lam B.C.P., Lipnicki D.M., Lima-Costa M.F., Blay S.L., et al. Associations between social connections and cognition: a global collaborative individual participant data metaanalysis. Lancet Healthy Longev. 2022;3(11):e740–e753. https://doi.org/10.1016/S2666-7568(22)00199-4

22. Иптышев А.М., Горина Я.В., Лопатина О.Л., Комлева Ю.К., Салмина А.Б. Экспериментальные модели болезни Альцгеймера: преимущества и недостатки. Сибирское медицинское обозрение. 2016;(4):5-21.

23. Watanabe S., Al Omran A., Shao A.S., Liang J. Social Isolation Model: A Noninvasive Rodent Model of Stress and Anxiety. J. Vis. Exp. 2022;(189):10.3791/64567. https://doi.org/10.3791/64567

24. Boero G., Pisu M.G., Biggio F., Muredda L., Carta G., Banni S. et al. Impaired glucocorticoid-mediated HPA axis negative feedback induced by juvenile social isolation in male rats. Neuropharmacology. 2018;133:242–253. https://doi.org/10.1016/j.neuropharm.2018.01.045

25. Ngala M.E., Hemmings S.M.J., Womersley J.S., Shabangu T.W., QuluAppiah L. Social isolation induces sexually aggressive behaviour in male Wistar rats. BMC Neurosci. 2025;26(1):15. https://doi.org/10.1186/s12868-025-00932-0

26. Oettl L.L., Ravi N., Schneider M., Scheller M.F., Schneider P., Mitre M., et al. Oxytocin Enhances Social Recognition by Modulating Cortical Control of Early Olfactory Processing. Neuron. 2016;90(3):609–621. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2016.03.033

27. Varga J., Klausz B., Domokos Á., Kálmán S., Pákáski M., Szűcs S., et al. Increase in Alzheimer's related markers preceeds memory disturbances: studies in vasopressin-deficient Brattleboro rat. Brain Res. Bull. 2014;100:6–13. https://doi.org/10.1016/j.brainresbull.2013.10.010

28. Smith A.S., Williams Avram S.K., Cymerblit-Sabba A., Song J., Young W.S. Targeted activation of the hippocampal CA2 area strongly enhances social memory. Mol. Psychiatry. 2016;21(8):1137–1144. https://doi.org/10.1038/mp.2015.189

29. Markopoulos F., Rokni D., Gire D.H., Murthy V.N. Functional properties of cortical feedback projections to the olfactory bulb. Neuron. 2012;76(6):1175–1188. https://doi.org/10.1016/j.neuron.2012.10.028

30. Song Z., Larkin T.E., Malley M.O., Albers H.E. Oxytocin (OT) and arginine-vasopressin (AVP) act on OT receptors and not AVP V1a receptors to enhance social recognition in adult Syrian hamsters (Mesocricetus auratus). Horm. Behav. 2016;81:20–27. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2016.02.004

31. Filali M., Lalonde R., Rivest S. Anomalies in social behaviors and exploratory activities in an APPswe/PS1 mouse model of Alzheimer's disease. Physiol. Behav. 2011;104(5):880–885. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2011.05.023