Кооперативное участие стероидных гормонов и гормон-специфических аутоантител в прогрессии рака молочной железы

Цель. Выявить предполагаемое кооперативное участие стероидных гормонов и гормон-специфических аутоантител и анти-аутоантител в конверсии ER+/PR+ опухолей в ER-/PR- у больных раком молочной железы (РМЖ).

Материалы и методы. Исследовали содержание эстрадиола (E2), прогестерона (Pg) и соответствующих идиотипических антител класса А (IgA₁-E2 и IgA₁-Pg), а также анти-идиотипических антител класса G (IgG₂-E2 и IgG₂-Pg) в сыворотке крови 979 женщин, больных РМЖ (432 – I стадии; 547 – II–IV стадии), с помощью иммуноферментного анализа. Рассчитали медианы исследованных компонентов у больных РМЖ I стадии с ER+/PR+ опухолями. Наличие стероидных рецепторов (ER и PR) в опухоли определяли с помощью иммуногистохимических методов.

Результаты. У больных РМЖ ER+/PR+ опухолями одновременное повышение уровней IgA₁-E2 и IgG₂-E2 было ассоциировано с повышением концентрации E2 в сыворотке крови (р = 0,007). И наоборот, одновременное повышение уровней IgA₁-Pg и IgG₂-Pg было ассоциировано со снижением концентрации Pg (р = 0,04). У больных РМЖ II–IV стадий по сравнению с I стадией удельный вес ER+/PR+ опухолей был ниже, а ER-/PR- выше только при: одновременно высоких уровнях IgA₁-E2 и IgG₂-E2 независимо от концентрации в сыворотке крови E2 (p = 0,004); высоких уровнях IgG₂-E2 в комбинации с низкими уровнями IgA₁-E2 и низкой концентрацией E2 (p = 0,002); высоких уровнях IgG2-Pg и высоком содержании Pg независимо от уровней IgA₁-Pg (р<0,001); одновременно высоких уровнях IgG₂-E2 и IgG₂-Pg независимо от концентрации E2 и Pg и уровней IgA₁-E2 и IgA₁-Pg (р<0,001). При всех других комбинациях содержания гормонов и уровней гормон-специфических антител указанной разницы между больными РМЖ I и II–IV стадиями не было.

Заключение. Обнаружено совместное влияние гормон-специфических идиотипических и анти-идиотипических аутоантител на содержание стероидных гормонов в сыворотке крови больных РМЖ. Впервые описано кооперативное участие стероидных гормонов и гормон-специфических идиотипических и анти-идиотипических аутоантител в конверсии стероидных рецепторов при прогрессии РМЖ. Полученные результаты могут быть полезными для повышения эффективности адъювантной гормонотерапии РМЖ.

1. Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A., Cronin K.A. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl. Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055

2. Шашова Е.Е., Кондакова И.В., Слонимская Е.М., Глущенко С.А. Сравнительное изучение содержания рецепторов эстрогенов и прогестерона в неизмененной, опухолевой и метастатической тканях при раке молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2008;4(28):42-45. http://onco.tnimc.ru/upload/zhurnal/2008_soj_4_42-45.pdf

3. Key T.J. Endogenous oestrogens and breast cancer risk in premenopausal and postmenopausal women. Steroids. 2011;76(8):812-815. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2011.02.029

4. James R.E., Lukanova A., Dossus L., Becker S., Rinaldi S., Tjønneland A., Olsen A., Overvad K., Mesrine S., Engel P., Clavel-Chapelon F., Chang-Claude J., Vrieling A., Boeing H., Schütze M., Trichopoulou A., Lagiou P., Trichopoulos D., Palli D., Krogh V., Panico S., Tumino R., Sacerdote C., Rodríguez L., Buckland G., Sánchez M.J., Amiano P., Ardanaz E., Bueno-de-Mesquita B., Ros M.M., van Gils C.H., Peeters P.H., Khaw K.T., Wareham N., Key T.J., Allen N.E., Romieu I., Siddiq A., Cox D., Riboli E., Kaaks R. Postmenopausal serum sex steroids and risk of hormone receptor-positive and -negative breast cancer: a nested case-control study. Cancer Prev. Res. (Phila). 2011;4(10):1626-1635. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-11-0090

5. Kim J.Y., Han W., Moon H.G., Ahn S.K., Kim J., Lee J.W., Kim M.K., Kim T., Noh D.Y. Prognostic effect of preoperative serum estradiol level in postmenopausal breast cancer. BMC Cancer. 2013;13:503. https://doi.org/10.1186/1471-2407-13-503

6. Li Q., Gao H., Yang H., Wei W. , Jiang Y. Estradiol promotes the progression of ER+ breast cancer through methylation-mediated RSK4 inactivation. Onco Targets and Therapy. 2019;12:5907-5916. https://doi.org/10.2147/OTT.S208988

7. Mohammed H., Russell I.A., Stark R., Rueda O.M., Hickey T.E., Tarulli G.A., Serandour A.A., Birrell S.N., Bruna A., Saadi A., Menon S., Hadfield J., Pugh M., Raj G.V., Brown G.D., D'Santos C., Robinson J.L., Silva G., Launchbury R., Perou C.M., Stingl J., Caldas C., Tilley W.D., Carroll J.S. Progesterone receptor modulates ERα action in breast cancer. Nature. 2015;523(7560):313-317. https://doi.org/10.1038/nature14583

8. Rawlings N.C., Kennedy S.W., Henricks D.M. The active immunization of the cyclic ewe against an estrone protein conjugate. Theriogenology. 1979;12(3):139-151. https://doi.org/10.1016/0093-691X(79)90080-3

9. Elsaesser F. Effects of active immunization against oestradiol-17 beta, testosterone or progesterone on receptivity in the female rabbit and evaluation of specificity. J. Reprod. Fertil. 1980;58(1):213-218. https://doi.org/10.1530/jrf.0.0580213

10. Rosenberg M., Amir D., Folman Y. The effect of active immunization against progesterone on plasma concentrations of total and free progesterone, estradiol-17beta and LH in the cyclic ewe. Theriogenology. 1987;28(4):417-426. https://doi.org/10.1016/0093-691x(87)90246-9

11. Bochskanl R., Thie M., Kirchner C.J. Active immunization of rabbits against progesterone: increase in hormone levels, and changes in metabolic clearance rates and in genital tract tissues. Steroid Biochem. 1989;33(3):349-355. https://doi.org/10.1016/0022-4731(89)90323-3

12. Caldwell B.V., Tillson S.A., Esber H., Thorneycroft I.H. Survival of tumors after immunization against oestrogens. Nature. 1971;231(5298):118-119. https://doi.org/10.1038/231118a0

13. Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an antiidiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem. 1997;65(1):53-66. https://doi.org10.1002/(SICI)1097-4644(199704)65:1<53::AID-JCB6>3.0.CO;2-Y

14. Norfleet A.M., Clarke C.H., Gametchu B., Watson C.S. Antibodies to the estrogen receptor-α modulate rapid prolactin release from rat pituitary tumor cells through plasma membrane estrogen receptors. FASEB J. 2000;14(1):157-165. https://doi.org/10.1096/fasebj.14.1.157

15. Luconi M., Francavilla F., Porazzi I., Macerola B., Forti G., Baldi E. Human spermatozoa as a model for studying membrane receptors mediating rapid nongenomic effects of progesterone and estrogens. Steroids. 2004;69(8-9):553-559. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2004.05.013

16. Maselli A. Capoccia S., Pugliese P., Raggi C., Cirulli F., Fabi A., Malorni W., Pierdominici M., Ortona E. Autoantibodies specific to estrogen receptor alpha act as estrogen agonists and their level correlate with breast cancer cell proliferation. Oncoimmunology. 2016;5(2):e1074375. https://doi.org/10.1080/2162402X.2015.1074375

17. Nemere I., Pietras R.J., Blackmore P.F. Membrane receptors for steroid hormones: signal transduction and physiological significance. J. Cel.l Biochem. 2003; 88(3):438-445. https://doi.org/10.1002/jcb.10409

18. Chaudhri R.A., Olivares-Navarrete R., Cuenca N., Hadadi A., Boyan B.D., Schwartz Z. Membrane estrogen signaling enhances tumorogenesis and metastatic potential of breast cancer cells via estrogen receptor-α 36 (ERα36). J. Biol. Chem. 2012;287(10):7169-7181. https://doi.org/10.1074/jbc.M111.292946

19. Поленок Е.Г., Гордеева Л.А., Мун С.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Байрамов П.В., Колпинский Г.И., Вафин И.А., Глушков А.Н. Кооперативное участие идиотипических и антиидиотипических антител в стероид-зависимом химическом канцерогенезе. Российский иммунологический журнал. 2023;25(1):35-48. https://doi.org/10.46235/1028-7221-1177-COI

20. Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В., Вержбицкая Н.Е., Колпинский Г.И., Глушков А.Н. Ассоциации антител, специфичных к бензо[а]пирену, эстрадиолу и прогестерону, с эстрогеновыми рецепторами в опухолевой ткани при раке молочной железы. Фундаментальная и клиническая медицина. 2022;7(1):53-63. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2022-7-1-53-63