Факторы, индуцируемые гипоксией: детали создают «картину». Часть II. HIF-2

В настоящем обзоре представлены современные сведения о роли фактора, индуцируемого гипоксией-2 (HIF-2) в условиях физиологической тканевой гипоксии и при патологических гипоксических состояниях. Описаны структурно-функциональные особенности субъединиц HIF-2 (HIF-2α и HIF-β), способы их регуляции в условиях нормоксии и гипоксии. Спектр клеток, экспрессирующих HIF-2α, достаточно разнообразен: эндотелиальные клетки кровеносных сосудов, фибробласты почек, гепатоциты, интерстициальные клетки (телоциты) поджелудочной железы, эпителиальные клетки, выстилающие слизистую оболочку кишечника, альвеолоциты II типа, глиальные клетки, производные клеток нервного гребня (хромаффиноциты надпочечника). HIF-2α-зависимые транскрипционные эффекты высоко локус-специфичны и проявляются лишь при определенных обстоятельствах. Регуляция трансляции HIF-2α может осуществляться двумя классами регуляторных молекул (РНК-связывающие белки и мРНК) путем изменения скорости трансляции вследствие связывания с 3'- или 5'-нетранслируемой областью мРНК (3'-или 5'-UTR) конкретных мишеней. Активность HIF-2α регулируется преимущественно на посттрансляционном уровне с помощью различных сигнальных механизмов, реализуемых на уровне экспрессии мРНК, трансляции мРНК, стабильности белка и транскрипционной активности. При нормоксии каноническая регуляция активности HIF-2α определяется кислородзависимыми механизмами, а в условиях гипоксии - неканоническими (кислороднезависимыми), путем фосфорилирования, сумоилирования, ацетилирования, метилирования и др., вызывая позитивные и негативные эффекты. Установлено, что HIF влияет на сигнальные пути, влияющие на эмбриональное развитие, метаболизм, воспаление и физиологию функциональных систем, а также работает в долгосрочных ответах на хроническую гипоксию, в течение которой регулирует ангиогенез, метаболизм глюкозы, железа, липидов, клеточный цикл, метастазирование и другие процессы. Изучение изменений внутриклеточного содержания HIF-2α и транскрипционной активности HIF-2 позволит разрабатывать эффективные способы коррекции различных заболеваний, сопровождающихся системной и локальной кислородной недостаточностью.

1. Zaarour R.F., Ribeiro M., Azzarone B., Kapoor S., Chouaib S. Tumor microenvironment-induced tumor cell plasticity: relationship with hypoxic stress and impact on tumor resistance. Front. Oncol. 2023:13:1222575. https://doi.org/10.3389/fonc.2023.1222575

2. Yang Y., Chen W., Mai W., Gao Y. HIF-2a regulates proliferation, invasion, and metastasis of hepatocellular carcinoma cells via VEGF/Notch1 signaling axis after insufficient radiofrequency ablation. Front. Oncol. 2022;12:998295. https://doi.org/10.3389/fonc.2022.998295

3. Jarman E.J., Ward C., Turnbull A.K., Martinez-Perez C., Meehan J., Xintaropoulou C., Sims A.H., Langdon S.P. HER2 regulates HIF-2a and drives an increased hypoxic response in breast cancer. Breast Cancer Res. 2019;21(1):10. https://doi.org/10.1186/s13058-019-1097-0

4. Игнатенко Г.А., Бондаренко Н.Н., Туманова С.В., Игнатенко Т.С., Калуга А.А., Валигун Я.С. Факторы, индуцируемые гипоксией: детали создают "картину". Часть I. HIF-1. Фундаментальная и клиническая медицина. 2023;8(3):93-106. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2023-8-3-93-106

5. Downes N.L., Laham-Karam N., Kaikkonen M.U., Yla-Herttuala S. Differential but Complementary HIFla and HIF2a Transcriptional Regulation. Mol. Ther. 2018;26(7):1735-1745. https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2018.05.004

6. Tian H., McKnight S.L., Russell D.W. Endothelial PAS domain protein 1 (EPAS1), a transcription factor selectively expressed in endothelial cells. Genes Dev. 1997;11:72-82.

7. Loboda A., Jozkowicz A., Dulak J. HIF-1 versus HIF-2--is one more important than the other? Vascul. Pharmacol. 2012;56(5-6):245-251. https://doi.org/10.1016/j.vph.2012.02.006

8. Игнатенко Г.А., Дубовая А.В., Науменко Ю.В. Возможности применения нормобарической гипокситерапии в терапевтической и педиатрической практиках. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2022;67(6):46-53. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2022-67-6-46-53

9. Keith B., Johnson R.S., Simon M.C. HIFla and HIF2a: Sibling rivalry in hypoxic tumour growth and progression. Nat. Rev. Cancer. 2011;12:9-22. https://doi.org/10.1038/nrc3183

10. Gkotinakou I.-M., Kechagia E., Pazaitou-Panayiotou K., Mylonis I., Liakos P., Tsakalof A. Calcitriol Suppresses HIF-1 and HIF-2 Transcriptional Activity by Reducing HIF-1/2a Protein Levels via a VDR-Independent Mechanism. Cells. 2020;9(11):2440. https://doi.org/10.3390/cells9112440

11. Castillo-Rodríguez R.A., Trejo-Solís C., Cabrera-Cano A., Gómez-Manzo S., Dávila-Borja V.M. Hypoxia as a Modulator of Inflammation and Immune Response in Cancer. Cancers (Basel). 2022;14(9):2291. https://doi.org/10.3390/cancers14092291

12. Игнатенко Г.А., Денисова Е.М., Сергиенко Н.В. Гипокситерапия как перспективный метод повышения эффективности комплексного лечения коморбидной патологии. Вестник неотложной и восстановительной хирургии. 2021;6(4):73-80.

13. Игнатенко Г.А., Мухин И.В., Гавриляк В.Г., Чеботарева Е.Н., Дзюбан А.С., Паниева Н.Ю., Паниев Д.С. Гипоксигиперокситерапия в лечении больных коморбидной кардиальной патологией. Университетская клиника. 2019;1(30):5-10. https://doi.org/10.26435/uc.v0i1(30).219

14. Davis L., Recktenwald M., Hutt E., Fuller S., Briggs M., Goel A., Daringer N. Targeting HIF-2a in the Tumor Microenvironment: Redefining the Role of HIF-2a for Solid Cancer Therapy. Cancers (Basel). 2022;14(5):1259. https://doi.org/10.3390/cancers14051259

15. Kolonko M., Greb-Markiewicz B. bHLH-PAS Proteins: Their Structure and Intrinsic Disorder. Int. J. Mol. Sci. 2019;20:3653. https://doi.org/10.3390/ijms20153653

16. Feng Z., Zou X., Chen Y., Wang H., Duan Y., Bruickb R.K. Modulation of HIF-2a PAS-B domain contributes to physiological responses. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2018;115(52):13240-13245. https://doi.org/10.1073/pnas.1810897115

17. Ramakrishnan S.K., Shah Y.M. A central role for hypoxia-inducible factor (HIF)-2a in hepatic glucose homeostasis. Nutr. Healthy Aging. 2017;4(3):207-216. https://doi.org/10.3233/NHA-170022

18. Petrella B.L., Lohi J., Brinckerhoff C. Identification of membrane type-1 matrix metalloproteinase as a target of hypoxia-inducible factor-2a in von Hippel-Lindau renal cell carcinoma. Oncogene. 2004;24:1043-1052. https://doi.org/10.1038/sj.onc.1208305

19. Ullah K., Ai L., Humayun Z., Wu R. Targeting Endothelial HIF2a/ ARNT Expression for Ischemic Heart Disease Therapy. Biology (Basel). 2023;2(7):995. https://doi.org/10.3390/biology12070995

20. Schödel J., Grampp S., Maher E.R., Moch H., Ratcliffe P.J., Russo P., Molee D.R. Hypoxia, Hypoxia-inducible Transcription Factors, and Renal Cancer. Eur. Urol. 2016;69(4):646-657. https://doi.org/10.1016/j.euru-ro.2015.08.007

21. Gonzalez F.J., Xie C., Jiang C. The role of hypoxia-inducible factors in metabolic diseases. Nat. Rev. Endocrinol. 2018;15(1):21-32. https://doi.org/10.1038/s41574-018-0096-z

22. Motta S., Minici C., Corrada D., Bonati L., Pandini A. Ligand-induced perturbation of the HIF-2a:ARNT dimer dynamics. PLoS Comput. Biol. 2018;14(2):e1006021. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1006021

23. Bartoszewski R., Moszynska A., Serocki M., Cabaj A., Polten A., Ochocka R., Dell'Italia L., Bartoszewska S., Kroliczewski J., Dqbrowski M., Collawn J.F. Primary endothelial cell-specific regulation of hypoxia-inducible factor (HIF)-1 and HIF-2 and their target gene expression profiles during hypoxia. FASEB J. 2019;33(7):7929-7941. https://doi.org/10.1096/fj.201802650RR

24. Wiesener M.S., Jаrgensen J.S., Rosenberger C., Scholze C.K., Hаrstrup J.H., Warnecke C., Mandriota S., Bechmann I., Frei U.A., Pugh C.W., Ratcliffe P.J., Bachmann S., Maxwell P.H., Eckardt K.-U. Widespread hypoxia-inducible expression of HIF-2alpha in distinct cell populations of different organs. FASEB J. 2003;17(2):271-3. https://doi.org/10.1096/fj.02-0445fje

25. Kierans S.J., Taylor C.T. Regulation of glycolysis by the hypoxia-inducible factor (HIF): implications for cellular physiology. J. Physiol. 2021;599(1):23-37. https://doi.org/10.1113/JP280572

26. Hu Ch.-J., Iyer S., Sataur A., Covello K.L., Chodosh L.A., Simon M.C. Differential Regulation of the Transcriptional Activities of Hypoxia-Inducible Factor 1 Alpha (HIF-1?) and HIF-2a in Stem Cells. Mol. Cell. Biol. 2006;26(9):3514-3526. https://doi.org/10.1128/MCB.26.9.3514-3526.2006

27. Uchida T., Rossignol F., Matthay M.A., Mounier R., Couette S., Clottes E., Clerici C. Prolonged hypoxia differentially regulates hypoxia-inducible factor (HIF)-1alpha and HIF-2alpha expression in lung epithelial cells: implication of natural antisense HIF-1alpha. J. Biol. Chem. 2004;279(15):14871-14878. https://doi.org/10.1074/jbc.M400461200

28. Xia Q.S., Lu F.E., Wu F., Huang Z.Y., Dong H., Xu L.J., Gong J. New role for ceramide in hypoxia and insulin resistance. World J. Gastroenterol. 2020;26(18):2177-2186. https://doi.org/10.3748/wjg.v26.i18.2177

29. Eberhart T., Schonenberger M.J., Walter K.M., Charles K.N., Faust P.L., Kovacs W.J. Peroxisome-Deficiency and HIF-2a Signaling Are Negative Regulators of Ketohexokinase Expression. Front. Cell. Dev. Biol. 2020;8:566. https://doi.org/10.3389/fcell.2020.00566

30. Ramakrishnan S.K., Shah Y.M. Role of Intestinal HIF-2a in Health and Disease. Annu. Rev. Physiol. 2016:78:301-325. https://doi.org/10.1146/annurev-physiol-021115-105202

31. Patel S.A., Simon M.C. Biology of Hypoxia-Inducible Factor-2a in Development and Disease. Cell. Death. Differ. 2008;15(4):628-634. https://doi.org/10.1038/cdd.2008.17

32. Pan R., Zhou C., Dai J., Ying X., Yu H., Zhong J., Zhang Y., Wu B., Mao Y., Wu D., Ying J., Zhang W., Duan S. Endothelial PAS domain protein 1 gene hypomethylation is associated with colorectal cancer in Han Chinese. Exp. Ther. Med. 2018;16(6):4983-4990. https://doi.org/10.3892/etm.2018.6856

33. Nayak B.K., Feliers D., Sudarshan S., Friedrichs W.E., Day R.T., New D.D., Fitzgerald J.P., Eid A., DeNapoli T., Parekh D.J., Gorin Y., Block K. Stabilization of HIF-2alpha through redox regulation of mTORC2 activation and initiation of mRNA translation. Oncogene. 2013;32(26):3147-3155. https://doi.org/10.1038/onc.2012.333

34. Dvornikova K.A., Platonova O.N., Bystrova E.Y. Hypoxia and Intestinal Inflammation: Common Molecular Mechanisms and Signaling Pathways. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(3):2425. https://doi.org/10.3390/ijms24032425

35. Lee F.S. At the crossroads of oxygen and iron sensing: hepcidin control of HIF-2a. J. Clin. Invest. 2019;129(1):72-74. https://doi.org/10.1172/JCI125509

36. Koh M.Y., Nguyen V., Lemos R.Jr., Darnay B.G., Kiriakova G., Abdelmelek M., Ho T.H., Karam J., Monzon F.A., Jonasch E., Powis G. Hypoxia-induced SUMOylation of E3 ligase HAF determines specific activation of HIF2 in clear-cell renal cell carcinoma. Cancer Res. 2015;75(2):316-329. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-13-2190

37. Green Y.S., Sargis T., Reichert E.C., Rudasi E., Fuja D., Jonasch E., Koh M.Y. Hypoxia-Associated Factor (HAF) Mediates Neurofibromin Ubiquitination and Degradation Leading to Ras-ERK Pathway Activation in Hypoxia. Mol. Cancer Res. 2019;17(5):1220-1232. https://doi.org/10.1158/1541-7786.MCR-18-1080

38. Pawlus M.R., Wang L., Ware K., Hu C.J. Upstream stimulatory factor 2 and hypoxia-inducible factor 2a (HIF2a) cooperatively activate HIF2 target genes during hypoxia. Mol. Cell. Biol. 2012;32(22):4595-610. https://doi.org/10.1128/MCB.00724-12

39. Mutvei A.P., Landor S.K.-J., Fox R., Braune E.-B., Tsoi Y.L., Phoon Y.P., Sahlgren C., Hartman J., Bergh J., Jin S., Lendahl U. Notch signaling promotes a HIF2a-driven hypoxic response in multiple tumor cell types. Oncogene. 2018;37(46):6083-6095. https://doi.org/10.1038/s41388-018-0400-3

40. Wei T., Gao J., Huang C., Song B., Sun M., Shen W. SIRT3 (Sirtuin-3) Prevents Ang II (Angiotensin II)-Induced Macrophage Metabolic Switch Improving Perivascular Adipose Tissue Function. Arter. Thromb. Vasc. Biol. 2021;41:714-730. https://doi.org/10.1161/ATVBAHA.120.315337

41. Zeng H., He X., Tuo Q.H., Liao D.F., Zhang G.Q., Chen J.X. LPS causes pericyte loss and microvascular dysfunction via disruption of Sirt3/angiopoietins/Tie-2 and HIF-2a/Notch3 pathways. Sci. Rep. 2016;6:20931. https://doi.org/10.1038/srep20931

42. Albadari N., Deng S., Li W. The Transcriptional Factors HIF-1 and HIF-2 and Their Novel Inhibitors in Cancer Therapy. Expert Opin Drug Discov. 2019;14(7):667-682. https://doi.org/10.1080/17460441.2019.1613370

43. Eleftheriadis T., Pissas G., Mavropoulos A., Nikolaou E., Filippidis G., Liakopoulos V., Stefanidis I. In Mixed Lymphocyte Reaction, the Hypoxia-Inducible Factor Prolyl-Hydroxylase Inhibitor Roxadustat Suppresses Cellular and Humoral Alloimmunity. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2020;68(6):31. https://doi.org/10.1007/s00005-020-00596-0

44. Singhal R., Mitta S.R., Das N.K., Kerk S.A., Sajjakulnukit P., Solanki S., Andren A., Kumar R., Olive K.P., Banerjee R., Lyssiotis C.A., Shah Y.M. HIF-2a activation potentiates oxidative cell death in colorectal cancers by increasing cellular iron. J. Clin. Invest. 2021;131(12):e143691. https://doi.org/10.1172/JCI143691

45. Taylor C.T., Scholz C.C. The effect of HIF on metabolism and immunity. Nat. Rev. Nephrol. 2022;18(9):573-587. https://doi.org/10.1038/s41581-022-00587-8

46. Solanki S, Devenport SN, Ramakrishnan SK, Shah YM. Temporal induction of intestinal epithelial hypoxia-inducible factor-2a is sufficient to drive colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2019;317(2):G98-G107. https://doi.org/10.1152/ajpgi.00081.2019

47. Cowburn A.S., Crosby A., Macias D., Branco C., Colaço R.D.D.R., Southwood M., Toshner M., Alexander L.E.C., Morrell N.W., Chilvers E.R., Johnson R.S. HIF2a-arginase axis is essential for the development of pulmonary hypertension. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2016;113(31):8801-8806. https://doi.org/10.1073/pnas.1602978113

48. Myronenko O., Foris V., Crnkovic S., Olschewski A., Rocha S., Nicolls M.R., Olschewski H. Endotyping COPD: hypoxia-inducible factor-2 as a molecular "switch" between the vascular and airway phenotypes? Eur. Respir. Rev. 2023;32(167): 220173. https://doi.org/10.1183/16000617.0173-2022

49. Matsumoto L., Hirota Y., Saito-Fujita T., Takeda N., Tanaka T., Hiraoka T., Akaeda S., Fujita H., Shimizu-Hirota R., Igaue S., Matsuo M., Haraguchi H., Saito-Kanatani M., Fujii T., Osuga Y. HIF2a in the uterine stroma permits embryo invasion and luminal epithelium detachment. J. Clin. Invest. 2018;128(7):3186-3197. https://doi.org/10.1172/JCI98931

50. Zheng X., Ma J., Hu M., Long J., Wei Q., Ren W. Analysis of HIF2a polymorphisms in infertile women with polycystic ovary syndrome or unexplained infertility. Front. Endocrinol (Lausanne). 2022:13:986567. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.986567

51. Игнатенко Г.А., Багрий А.Э., Игнатенко Т.С., Толстой В.А., Евтушенко И.С., Михайличенко Е.С. Возможности и перспективы применения гипокситерапии в кардиологии. Архивъ внутренней медицины. 2023;13(4):245-252. https://doi.org/10.20514/2226-6704-2023-13-4-245-252

52. Heck-Swain K.-L., Koeppen M. The Intriguing Role of Hypoxia-Inducible Factor in Myocardial Ischemia and Reperfusion: A Comprehensive Review. J. Cardiovasc. Dev. Dis. 2023;10(5):215. https://doi.org/10.3390/jcdd10050215

53. Guo Y.-J., Pan W.-W., Liu S.-B., Shen Z.-F., Xu Y., Hu L.-L. ERK/MAPK signalling pathway and tumorigenesis. Exp. Ther. Med. 2020;19(3):1997-2007. https://doi.org/10.3892/etm.2020.8454

54. Rankin E.B., Biju M.P., Liu Q., Unger T.L., Rha J., Johnson R.S., Simon M.C., Keith B., Haase V.H. Hypoxia-inducible factor-2 (HIF-2) regulates hepatic erythropoietin in vivo. J Clin Invest. 2007;117(4):1068-1077. https://doi.org/10.1172/JCI30117

55. Ogawa C., Tsuchiya K., Maeda K. Hypoxia-Inducible Factor Prolyl Hydroxylase Inhibitors and Iron Metabolism. Int. J. Mol. Sci. 2023;24(3):3037. https://doi.org/10.3390/ijms24033037

56. Gilkes D.M., Bajpai S., Chaturvedi P., Wirtz D., Semenza G.L. Hypoxiainducible factor 1 (HIF-1) promotes extracellular matrix remodeling under hypoxic conditions by inducing P4HA1, P4HA2, and PLOD2 expression in fibroblasts. J. Biol. Chem. 2013;288:10819-10829. https://doi.org/10.1074/jbc.M112.442939

57. Harris A.L. Hypoxia - a key regulatory factor in tumour growth. Nat. Rev. Cancer. 2002;2(1):38-47. https://doi.org/10.1038/nrc704

58. Sormendi S., Deygas M., Sinha A., Bernard M., Kruger A., Kourtzelis I., Le Lay G., Saez P.J., Gerlach M., Franke K., Meneses A., Krater M., Palladini A., Guck J., Coskun А., Chavakis T., Vargas P, Wielockx B. HIF2a is a direct regulator of neutrophil motility. Blood. 2021;137(24):3416-3427. https://doi.org/10.1182/blood.2020007505

59. Gordan J.D., Bertout J.A., Hu C.J., Diehl J.A., Simon M.C. HIF-2a promotes hypoxic cell proliferation by enhancing c-Myc transcriptional activity. Cancer Cell. 2007;11(4):335-347. https://doi.org/10.1016/j.ccr.2007.02.006

60. Rouault-Pierre K., Lopez-Onieva L., Foster K., Anjos-Afonso F., Lamrissi-Garcia I., Serrano-Sanchez M., Mitter R., Ivanovic Z., de Verneuil H., Gribben J., Taussig D., Rezvani H.R., Mazurier F., Bonnet D. HIF-2a protects human hematopoietic stem/progenitors and acute myeloid leukemic cells from apoptosis induced by endoplasmic reticulum stress. Cell. Stem. Cell. 2013;13(5):549-563. https://doi.org/10.1016/j.stem.2013.08.011

61. Magliulo D., Simoni M., Caserta C., Fracassi C., Belluschi S., Giannetti K., Pini R., Zapparoli E., Beretta S., Uggа M., Draghi E., Rossari F., Coltella N., Tresoldi C., Morelli M.J., Di Micco R., Gentner B., Vago L., Bernardi R. The transcription factor HIF2a partakes in the differentiation block of acute myeloid leukemia. EMBO Mol. Med. 2023;15(11):e17810. https://doi.org/10.15252/emmm.202317810

62. Wang N., Hua J., Fu Y., An J., Chen X., Wang C., Zheng Y., Wang F., Ji Y., Li Q. Updated perspective of EPAS1 and the role in pulmonary hypertension. Front. Cell. Dev. Biol. 2023;11:1125723. https://doi.org/10.3389/fcell.2023.1125723