Полиморфизм генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у женщин с невынашиванием беременности в ранние сроки

Цель. Определить частоту встречаемости аллельных вариантов генов, кодирующих ферменты метаболизма эстрогенов: CYP1A1 (rs4646903), CYP1A2 (rs762551), CYP19 (rs700519) и SULT1A1 (rs9282861) у женщин со спорадической потерей беременности в ранние сроки.

Материалы и методы. В исследование включено 360 пациенток. I группу составили 103 женщины со спорадической потерей беременности в сроке до 12 недель беременности, II группу – 257 женщин, не имевших неблагоприятных исходов беременности в анамнезе. Всем пациенткам произведено генотипирование ДНК из буккального эпителия методом ПДРФ-анализа (полиморфизм длины рестрикционных фрагментов). Определялись следующие однонуклеотидные замены: в гене CYP1A1 трансзиция T264 → C (rs4646903 полиморфизм); в гене CYP1A2 трансверсия C734 → A (rs762551 полиморфизм); в гене CYP19 трансзиция C → T (rs700519 полиморфизм); в гене SULT1A1 трансзиция G638 → A (rs9282861 полиморфизм).

Результаты. У пациенток с выкидышем в анамнезе наблюдалось статистически значимое увеличение частоты мутантного аллеля C, гетерозиготного генотипа Т/С и гомозиготного генотипа С/С гена CYP1A1, снижение частоты гетерозиготного генотипа С/А гена CYP1A2, статистически значимые различия в частоте встречаемости мутантного аллеля Т и генотипа Т/С гена CYP19 по сравнению с контролем. При исследовании частот встречаемости мутантного аллеля и генотипов гена SULT1A1, отмечено недостоверное уменьшение частоты встречаемости данных аллелей и генотипов. Риск развития выкидыша максимально увеличивается при сочетании генотипов CYP1A2 (C/C) + CYP1A1 (T/C+C/C) + CYP19 (C/T) и CYP1A2 (C/C) + CYP1A1 (T/C+C/C) + SULT (G/G) + CYP19 (C/T), CYP19 (C/T) + SULT (G/G) (P=0,0251), также достоверно повышается риск при сочетании генотипов (CYP1A2 (C/C) + CYP1A1 (T/C+C/C); CYP1A2 (C/C) + CYP19 (C/T); CYP19 (C/T) + CYP1A1 (T/ C+C/C); SULT (G/G) + CYP1A1 (T/C+C/C). При сочетании генотипов, которые указывают на влияние экзогенных факторов, было выявлено как достоверное увеличение CYP1A1 (T/C) + CYP1A2 (A/A) CYP1A1 (T/C) + SULT1A1 (A/A); так и снижение CYP1A2 (A/A) + SULT1A1 (G/A).

Заключение. Показано, что пациентки с репродуктивными потерями в I триместре беременности значимо чаще имеют мутантный аллель С и генотип С/Т, С/С гена CYP1A1, мутантный аллель Т и генотип С/T гена CYP19. Для пациенток, не имевших неблагоприятных исходов беременности в анамнезе, характерен гетерозиготный генотипС/A гена CYP1A2. Результаты, полученные для комбинаций генотипов, могут свидетельствовать о совокупности эстрогензависимого и химически индуцированного процесса, обусловленного биоактивацией экзогенных ксенобиотиков у пациенток с репродуктивными потерями.

1. Адамян Л.В., Артымук Н.В., Белокриницкая Т.Е., Петрухин В.А., Смольнова Т.Ю., Сутурина Л.В., Тетруашвили Н.К., Филиппов О.С., Чечнева М.А., Шмаков Р.Г. Выкидыш в ранние сроки беременности: диагностика и тактика ведения. Проблемы репродукции. 2018; 24(S6):338-357.

2. Носкова И.Н., Тришкин А.Г., Артымук Н.В. Анализ перинатальных потерь в Кемеровской области. Журнал акушерства и женских болезней. 2011;60(2):103-108.

3. Батрак Н.В., Малышкина А.И. Факторы риска привычного невынашивания беременности. Вестник Ивановской медицинской академии. 2016;21(4):37-41.

4. Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушков А.Н. Генетические особенности метаболизма ксенобиотиков и предрасположенность к патологии беременности. Часть 1. Медицина в Кузбассе. 2016;15(2):8-16.

5. Гордеева Л.А., Воронина Е.Н., Глушков А.Н. Генетические особенности метаболизма ксенобиотиков и предрасположенность к патологии беременности. Часть 2. Медицина в Кузбассе. 2016;15(3):3-11.

6. Баранов В.С. Эволюция предиктивной медицины. Старые идеи, новые понятия. Медицинская генетика. 2017;16(5):4-9.

7. Artymuk NV, Zotova OA, Gulyaeva LF. Adenomyosis: Genetics of Estrogen Metabolism. Horm Mol Biol Clin Invest. 2019;37(2):2-4. DOI: 10.1515/hmbci-2018-0069

8. Данилова Л.Н., Червов В.О., Артымук Н.В., Гордеева Л.А. Полиморфизм генов CYP1A1, CYP1A2, CYP19 и SULT1A1 у инфертильных женщин с наружным генитальным эндометриозом. Фундаментальная и клиническая медицина. 2018;3(3):25-34. DOI: 10.23946/2500-07642018-3-3-25-34

9. Гуляева Л.Ф., Кушлинский Н.Е. Генетические и эпигенетические аспекты гормонального канцерогенеза. Новосибирск, 2017.

10. Макаров О., Лунина С., Сальникова Л., Гончарова В. Роль полиморфизма генов детоксикации ксенобиотиков при лекарственной терапии угрожающего выкидыша. Врач. 2016;(5):60-61.

11. Гордеева Л.А., Попова О.С., Воронина Е.Н., Шаталина И.В., Оленникова Р.В., Нерсесян С.Л., Филипенко М.Л., Глушков А.Н. Ассоциации полиморфизма генов ферментов биотрансформации ксенобиотиков с невынашиванием беременности в ранние сроки. Молекулярная медицина. 2017;15(3):37-44.

12. Shi X, Xie X, Jia Y, Li S. Maternal genetic polymorphisms and unexplained recurrent miscarriage: a systematic reviewand meta-analysis. Clin Genet. 2017;91(2):265-284. DOI: 10.1111/cge.12910

13. Li J, Chen Y, Mo S, Nai D. Potential Positive Association between Cytochrome P450 1A1 Gene Polymorphisms and Recurrent Pregnancy Loss: a Meta-Analysis. Ann Hum Genet. 2017;81(4):161-173. DOI: 10.1111/ahg.12196

14. Морозова К.В., Луценко Н.Н. Роль полиморфизма генов ферментов антиоксидантной системы в генезе невынашивания беременности. Акушерство, гинекология и репродукция. 2019;(2):54-61.

15. Xu Z, Qu C, Li H, Yao L, Zhou Y, Liu L, Xu M, Qin Y. Association between LRH-1 single nucleotide polymorphisms and unexplained recurrent spontaneous abortion in Chinese Han couples. Gynecol Endocrinol. 2018;34(12):1081-1083. DOI: 10.1080/09513590.2018.1481945

16. Koutsothanassis Ch, Agiannitopoulos K, Georgoutsou M, Bampali K. Genetic variant in the CYP19 gene and recurrent spontaneous abortions. Gene Reports. 2017;6:41-43. DOI: 0.1016/j.genrep.2016.11.008