Иммуно-гормональная регуляция метастазирования опухоли у больных раком молочной железы

Цель. Определить участие эстрадиола и прогестерона (E2 и Pg), гормон-специфических идиотипических и антиидиотипических антител, а также антител против бензо[а]пирена (Bp) в регуляции метастазирования опухолей у больных раком молочной железы (РМЖ).

Материалы и методы. Обследовали 475 больных II стадии РМЖ до начала лечения (254 – без метастазов в лимфоузлы, 221 – с метастазами). Содержание в сыворотке крови E2 и Pg исследовали с помощью тест-систем «ИммуноФА-Эстрадиол» и «ИммуноФА-ПГ» («Иммунотех», г. Москва) до начала лечения. Содержание идиотипических IgA1 и IgG1антител против E2, Pg и Bp, а также антиидиотипических IgG2 антител к E2 и Pg исследовали с помощью иммуноферментного метода. CART-анализ использовали в статистической обработке результатов.

Результаты. Обнаружены корреляции уровней IgA1-Bp с IgA1-E2 и IgA1-Pg (rs = 0,71 и rs = 0,60; p < 0,01), IgG1-Bp с IgG1-E2 и IgG1-Pg (rs = 0,75 и r s = 0,69; p < 0,01). Содержание E2 и Pg не коррелировало с исследуемыми антителами. Выделены группы больных с определенными индивидуальными комбинациями IgG2-Pg + IgA1-Bp, статистически значимо взаимосвязанными с наличием метастазов. У 51 пациентки (группа 1.1) с низкими уровнями IgG2-Pg ≤ 2,19 у.е. + IgA1-Bp ≤ 2,21 у.е. метастазы выявлялись реже, чем у 137 (группа 1.2) с IgG2-Pg ≤ 2,19 у.е. в комбинации с IgA1-Bp>2,21 у.е. (21,6 % vs 46,0 %; p = 0,004). У 15 больных (группа 2.1) с уровнями IgG2-Pg = 2,19–3,6 у.е. в комбинации с низкими уровнями IgA1-Bp ≤ 1,41 у.е. метастазы обнаруживались чаще, чем у 199 (группа 2.2) с такими же уровнями IgG2-Pg в комбинации с высокими уровнями IgA1-Bp > 1,41 у.е. (86,7 % vs 53,3 %; p = 0,026). У 73 больных (группа 3) с высокими уровнями IgG2-Pg>3,6 у.е. метастазы выявлялись в 38,4 %, реже, чем в группах 2.1 (p = 0,002) и 2.2 (p = 0,04).

Заключение. IgG2-Pg способны угнетать, а IgA1-Bp – стимулировать метастазирование опухолей у больных II стадии РМЖ в определенных индивидуальных комбинациях друг с другом

1. Howlader N., Altekruse S.F., Li C.I., Chen V.W., Clarke C.A., Ries L.A. et al. US incidence of breast cancer subtypes defined by joint hormone receptor and HER2 status. J. Natl. Cancer Inst. 2014;106(5):dju055. https://doi.org/10.1093/jnci/dju055

2. Стрункин Д. Н., Конончук В. В., Гуляева Л. Ф., Богачев С. С., Проскурина А. С. Современные аспекты систематики, диагностики и лечения рака молочной железы. Опухоли женской репродуктивной системы. 2022;18(1):25–39. https://doi.org/10.17650/1994-4098-2022-18-1-25-39

3. Li Z., Wei H., Li S., Wu P., Mao X. The Role of Progesterone Receptors in Breast Cancer. Drug Des. Devel. Ther. 2022;16:305–314. https://doi.org/10.2147/DDDT.S336643

4. Chen P., Li B., Ou-Yang L. Role of estrogen receptors in health and disease. Front. Endocrinol. (Lausanne). 2022;13:839005. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.839005

5. Kreipe H., Harbeck N., Christgen M. Clinical validity and clinical utility of Ki67 in early breast cancer. Ther. Adv. Med. Oncol. 2022;14:1– 10. https://doi.org/10.1177/17588359221122725

6. Zhu K., Yang X., Tai H., Zhong X., Luo T., Zheng H. HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review. Biomark. Res. 2024;12(1):16. https://doi.org/10.1186/s40364-024-00565-1

7. Аутеншлюс А. И., Архипов С. А., Михайлова Е. С., Архипова В. В., Вараксин Н. А. Сопряженность цитокинового профиля супернатанта инвазивной карциномы молочной железы с ее молекулярными и гистопатологическими характеристиками. Сибирский онкологический журнал. 2023;22(6):92–102. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2023-22-6-92-102

8. Студеникина А. А., Михайлова Е. С., Архипов С. А., Вараксин Н. А., Проскура А. В., Аутеншлюс А. И. Биомаркеры крови и маркер пролиферации Ki-67 при раке молочной железы. Медицинская иммунология. 2023;25(2):357–366. https://doi.org/10.15789/1563-0625-BBA-2570

9. Girdhar A., Raju K., Prasad K. Association between interleukin 6 immunohistochemical and plasma levels in invasive ductal carcinoma breast: a cross-sectional study. Biomed. Res. Ther. 2023;10(8):5843– 5854 https://doi.org/10.15419/bmrat.v10i8.826

10. Chakraborty B., Byemerwa J., Krebs T., Lim F., Chang C.Y., McDonnell D.P. Estrogen Receptor Signaling in the Immune System. Endocr. Rev. 2023;44(1):117–141. https://doi.org/10.1210/endrev/bnac017

11. Fedotcheva T.A., Fedotcheva N.I., Shimanovsky N.L. Progesterone as an Anti-Inflammatory Drug and Immunomodulator: New Aspects in Hormonal Regulation of the Inflammation. Biomolecules. 2022;12(9):1299. https://doi.org/10.3390/biom12091299

12. Altwegg K.A., Vadlamudi R.K. Role of estrogen receptor coregulators in endocrine resistant breast cancer. Explor. Target. Anti-tumor Ther. 2021;2(4):385–400. https://doi.org/10.37349/etat.2021.00052

13. Elsaesser F. Effects of active immunization against oestradiol-17 beta, testosterone or progesterone on receptivity in the female rabbit and evaluation of specificity. J. Reprod. Fertil. 1980;58(1):213–218. http://dx.doi.org/10.1530/jrf.0.0580213

14. Bochskanl R., Thie M., Kirchner C.J. Active immunization of rabbits against progesterone: increase in hormone levels, and changes in metabolic clearance rates and in genital tract tissues. J. Steroid Biochem. 1989;33(3):349–355. https://doi.org/10.1016/0022-4731(89)90323-3

15. Tassignon J., Haeseleer F., Borkowski A. Natural antiestrogen receptor autoantibodies in man with estrogenic activity in mammary carcinoma cell culture: study of their mechanism of action; evidence for involvement of estrogen-like epitopes. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;82(10):3464–3470. https://doi.org/10.1210/jcem.82.10.4313

16. Chaudhri R.A., Schwartz N., Elbaradie K., Schwartz Z., Boyan B.D. Role of ERα 36 in membrane-associated signaling by estrogen. Steroids. 2014;81:74–80. https://doi.org/10.1016/j.steroids.2013.10.020

17. Sömjen D., Kohen F., Lieberherr M. Nongenomic effects of an anti- idiotypic antibody as an estrogen mimetic in female human and rat osteoblasts. J. Cell. Biochem. 1997;65(1):53–66. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-4644(199704)65:1<53::aid-jcb6>3.0.co;2-y

18. Černohorská H., Klimešová S., Lepša L., Jinoch P., Milcová A., Schmuczerová J. et al. Influence of immunization with non-genotoxic PAH-KLH conjugates on the resistance of organisms exposed to benzo[a]pyrene. Mut. Res. 2012;742(1-2):2–10. http://dx.doi.org/10.1016/j.mrgentox.2011.10.016

19. Глушков А.Н., Поленок Е.Г., Мун С.А., Гордеева Л.А., Костянко М.В., Антонов А.В. и др. Индивидуальный иммунологический фенотип и риск рака молочной железы у женщин в постменопаузе. Российский иммунологический журнал. 2019;13(1):44–52. https://doi.org/10.31857/S102872210005019-5

20. Глушков А. Н., Поленок Е. Г., Мун С. А., Гордеева Л. А., Костянко М. В., Антонов А. В. и др. Ki-67, ER и PR в опухоли и антитела к эстрадиолу и прогестерону в сыворотке крови больных раком молочной железы. Фундаментальная и клиническая медицина. 2023;8(3):8–17. https://doi.org/10.23946/2500-0764-2023-8-3-8-17

21. Глушков А. Н., Поленок Е. Г., Гордеева Л. А., Байрамов П. В., Вержбицкая Н. Е., Антонов А. В. и др. Антитела и анти-антитела, специфичные к эстрадиолу и прогестерону, и пролиферативная активность опухоли у больных раком молочной железы. Сибирский онкологический журнал. 2024;23(3):73–85. https://doi.org/10.21294/1814-4861-2024-23-3-73-85

22. Reding K.W., Han C.J., Whittington D., Zahid M., Rogan E.G., Langford D. et al. Risk of Breast Cancer Associated with Estrogen DNA Adduct Biomarker. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2020;29(10):2096–2099. https://doi.org/10.1158/1055-9965.EPI-20-0133

23. Sagiv SK, Gaudet MM, Eng SM, Abrahamson PE, Shantakumar S, Teitelbaum SL et al. Polycyclic aromatic hydrocarbon-DNA adducts and survival among women with breast cancer. Environ. Res. 2009;109(3):287–291. http://dx.doi.org/10.1016/j.envres.2008.11.005

24. Lin C.H., Zahid M., Kuo W.H., Hu F.C., Wang M.Y., Chen I.C. et al. Estrogen-DNA Adducts and Breast Cancer Risk in Premenopausal Asian Women. Cancer Prev. Res. (Phila). 2023;16(3):153–161. https://doi.org/10.1158/1940-6207.CAPR-22-0415

25. Jerne N.K. Idiotypic networks and other preconceived ideas. Immunol. Rev. 1984;79:5–24. https://doi.org/10.1111/j.1600-065x.1984.tb00484.x

26. Alluri P.G., Speers C., Chinnaiyan A.M. Estrogen receptor mutations and their role in breast cancer progression. Breast Cancer Res. 2014;16(6):494–502. https://doi.org/10.1186/s13058-014-0494-7

27. Fowler A.M., Salem K., DeGrave M., Ong I.M., Rassman S., Powers G.L. et al. Progesterone Receptor Gene Variants in Metastatic Estrogen Receptor Positive. Breast Cancer. Horm. Cancer. 2020;11(2):63–75. https://doi.org/10.1007/s12672-020-00377-3

28. De Buck S.S., Augustijns P., Muller C.P. Specific antibody modulates absorptive transport and metabolic activation of benzo[a]pyrene across Caco-2 monolayers. J. Pharmacol. Experim. Therap. 2005;313(2):640– 646. http://dx.doi.org/10.1124/jpet.104.081034

29. Grova N., Prodhomme E.J., Schellenberger M.T., Farinelle S., Muller C.P. Modulation of carcinogen bioavailability by immunization with benzo[a]pyrene – conjugate vaccines. Vaccine. 2009;27(31):4142– 4151. http://dx.doi.org/10.1016/j.vaccine.2009.04.052